Венлафаксин (Venlafaxine)

Действующее вещество:
Фармакологическая группа: Антидепрессант [Антидепрессанты]

Внутрь, во время еды, желательно в одно и то же время, не разжевывая и запивая жидкостью.
Рекомендуемая начальная доза составляет 75 мг/сут в два приема (по 37,5 мг 2 раза в день). В зависимости от переносимости и эффективности, доза может быть постепенно увеличена до 150 мг/сут. При необходимости дозу увеличивают до 225 мг/сут. Увеличение дозы на 75 мг/сут может быть сделано с интервалом в 2 нед и более, в случае клинической необходимости, в связи с тяжестью симптомов возможно увеличение дозы в более короткие сроки, но не менее 4 дней. Более высокие дозы (до максимальной суточной дозы — 375 мг/сут в 2–3 приема) требуют стационарного наблюдения пациентов. После достижения необходимого терапевтического эффекта суточная доза может быть постепенно снижена до минимального эффективного уровня.
Поддерживающая терапия и профилактика рецидивов: поддерживающее лечение может продолжаться 6 мес и более. Назначаются минимальные эффективные дозы, применявшиеся при лечении депрессивного эпизода.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек. При легкой почечной недостаточности (СКФ более 30 мл/мин) коррекция режима дозирования не требуется. При умеренной почечной недостаточности (СКФ — 10–30 мл/мин) дозу следует снизить на 25–50%. В связи с удлинением T1/2 венлафаксина и его активного метаболита (ОДВ), таким пациентам следует принимать всю дозу 1 раз в день. Не рекомендуется применять венлафаксин при тяжелой почечной недостаточности (СКФ менее 10 мл/мин), поскольку достоверные данные о такой терапии отсутствуют. При гемодиализе суточная доза должна быть снижена на 50%, принимать препарат следует после окончания сеанса гемодиализа.
Нарушение функции печени. При легкой печеночной недостаточности (ПВ менее 14 с) коррекция режима дозирования не требуется. При умеренной печеночной недостаточности (ПВ от 14 до 18 с) суточная доза должна быть снижена на 50% или более. Не рекомендуется применять венлафаксин при тяжелой печеночной недостаточности, поскольку достоверные данные о такой терапии отсутствуют.
Пожилые пациенты. Пожилой возраст пациента при отсутствии каких-либо острых и хронических заболеваний не требует изменения дозы, однако (как и при назначении других лекарственных препаратов) при лечении пожилых пациентов требуется осторожность. Пожилым пациентам следует применять наименьшую эффективную дозу. При повышении дозы пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Отмена препарата
Прекращение приема препарата следует проводить постепенно, чтобы свести к минимуму риск, связанный с отменой препарата. При курсе лечения в течение 6 нед и более период постепенной отмены препарата зависит от дозы, длительности терапии и индивидуальных особенностей пациента и должен быть не менее 2 нед.

Фармакологическое действие - антидепрессивное.

Венлафаксин — антидепрессант, химически не относящийся ни к одному классу антидепрессантов (в т.ч. трициклические, тетрациклические), является рацематом двух активных энантиомеров. Венлафаксин и его основной метаболит, O-десметилвенлафаксин (ОДВ), являются мощными СИОЗСН и слабыми ингибиторами обратного захвата дофамина. Механизм антидепрессивного действия связан со способностью препарата усиливать активность нейромедиаторов при передаче нервных импульсов в ЦНС. Венлафаксин и ОДВ одинаково эффективно влияют на обратный захват вышеназванных нейромедиаторов, при этом они не обладают сродством (изучалось in vitro) с холинергическими (мускариновые), гистаминовыми (H1), альфа1-адренорецепторами, опиоидными и бензодиазепиновыми рецепторами, не подавляют активность МАО. По ингибированию обратного захвата серотонина венлафаксин уступает СИОЗС.

гиперчувствительность к венлафаксину или любому из вспомогательных веществ; одновременное применение с ингибиторами МАО (см. «Взаимодействие»); тяжелые нарушения функции почек и/или печени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 10 мл/мин); пациенты младше 18 лет; беременность; период лактации. С осторожностью: недавно перенесенный инфаркт миокарда; нестабильная стенокардия; артериальная гипертензия; аритмии (особенно тахикардия); судорожный синдром в анамнезе; повышение внутриглазного давления; закрытоугольная глаукома; маниакальные состояния в анамнезе; суицидальные тенденции; предрасположенность к кровотечениям со стороны кожных покровов и слизистых оболочек; исходно сниженная масса тела; гипонатриемия; обезвоживание; одновременный прием с диуретиками или ЛС, применяемыми для лечения ожирения (см. «Особые указания»).

Частота побочных эффектов: очень часто — ?1/10- часто — от ?1/100 до <1/10- нечасто — от ?1/1000 до <1/100- редко — от ?1/10000 до <1/1000- очень редко — <1/10000- частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют).Общие симптомы: часто — слабость, повышенная утомляемость, озноб- нечасто — отек Квинке, реакции фотосенсибилизации- частота не установлена — анафилактические реакции.Со стороны нервной системы: очень часто — сухость во рту, головная боль- часто — необычные сновидения, снижение либидо, головокружение, бессонница, повышенная возбудимость, парестезии, ступор, спутанность сознания, деперсонализация, повышение мышечного тонуса, тремор- нечасто — апатия, ажитация, галлюцинации, миоклонус, нарушение координации движений и равновесия- редко — акатизия, психомоторное возбуждение, эпилептические припадки, маниакальные реакции- частота не установлена — головокружение, злокачественный нейролептический синдром, серотониновый синдром, бред, экстрапирамидные реакции (в т.ч. дистонии и дискинезия), поздняя дискинезия, суицидальные мысли и поведение, агрессия.Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота- часто — снижение аппетита (анорексия), запор, рвота- нечасто — бруксизм, диарея- редко — гепатит- частота не установлена — панкреатит.Со стороны органов дыхания: часто — зевота, бронхит, одышка- редко — интерстициальные заболевания легких и эозинофильная пневмония, боль в груди.Со стороны ССС: часто — артериальная гипертензия, гиперемия кожных покровов- нечасто — постуральная гипотензия, тахикардия, обморок- частота не установлена — гипотония, удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия (включая двунаправленную тахикардию).Со стороны системы кроветворения: нечасто — кровоизлияния в кожу (экхимозы), желудочно-кишечные кровотечения- частота не установлена — кровоизлияния в слизистые оболочки, удлинение времени кровотечения, тромбоцитопения, патологические изменения крови (включая агранулоцитоз, апластическую анемию, нейтропению и панцитопению).Со стороны обмена веществ: часто — повышение уровня холестерина в сыворотке крови, снижение массы тела- нечасто — увеличение массы тела- очень редко — увеличение содержания пролактина- частота не установлена — изменение лабораторных проб функции печени, гепатит, гипонатриемия, синдром недостаточной секреции АДГ.Со стороны мочеполовой системы: часто — нарушения эякуляции/оргазма (у мужчин), эректильная дисфункция (импотенция), аноргазмия, дизурические расстройства (в основном — затруднения в начале мочеиспускания), поллакиурия, нарушения менструаций, связанные с увеличенным кровотечением или увеличенным нерегулярным кровотечением (меноррагия, метроррагия)- нечасто — нарушения оргазма (у женщин), задержка мочи- редко — недержание мочи.Со стороны органов чувств: часто — нарушения аккомодации, мидриаз, нарушение зрения- нечасто — нарушение вкусовых ощущений, шум или звон в ушах- частота не установлена — закрытоугольная глаукома.Со стороны кожных покровов: очень часто — потливость- нечасто — алопеция, быстропроходящая сыпь- частота не установлена — многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, зуд, крапивница.Со стороны опорно-двигательного аппарата: частота не установлена — рабдомиолиз.При прекращении приема венлафаксина, резкой отмене или снижении дозы могут наблюдаться симптомы, которые относятся к так называемому синдрому отмены: повышенная утомляемость, астения, головная боль, головокружение, нарушения сна (сонливость или бессонница, затруднение засыпания, появление необычных сновидений), гипомания, тревожность, ажитация (повышенная нервная возбудимость и раздражительность), спутанность сознания, парестезии (спонтанно возникающее неприятное ощущение онемения, покалывания, жжения, ползания мурашек и т.п.), повышенное потоотделение, сухость во рту, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея (большинство из этих реакций выражены незначительно и не требуют лечения).

Венлафаксин, сам не обладая повышенной связью с белками плазмы крови, практически не повышает концентрацию одновременно принимаемых ЛС, для которых характерна высокая связь с белками плазмы. Клинически значимое взаимодействие с антигипертензивными (многих фармакологических групп, в т.ч. бета-блокаторы, ингибиторы АПФ и диуретики) и противодиабетическими препаратами не обнаружено. Следует проявлять осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, влияющими на ЦНС, поскольку комбинации венлафаксина со всеми такими препаратами не изучены. Ингибиторы МАО. Противопоказано одновременное применение венлафаксина с ингибиторами МАО, а также в течение 14 дней после их отмены (вероятен риск развития тяжелых побочных эффектов вплоть до летального исхода). Терапию ингибиторами МАО можно назначать не менее чем через 7 дней после отмены препарата Венлафаксин. Прием препарата Венлафаксин должен быть прекращен по крайней мере за 7 дней до начала приема обратимых селективных ингибиторов МАО (моклобемид). Слабо обратимый и неселективный ингибитор МАО линезолид (противомикробное ЛС) и метиленовый синий (в/в лекарственная форма) также не рекомендуются для одновременного применения с венлафаксином. Серотонинергические средства. Следует с осторожностью относиться к одновременному применению ЛС, которые влияют на серотониновую систему медиаторов, таких как триптаны (в т.ч. суматриптан, золмитриптан), СИОЗС и СИОЗСН (отмечались продолжительные судороги), трициклические антидепрессанты, литий, сибутрамин или фентанил (и его аналоги, в т.ч. декстрометорфан, трамадол), а также к избытку источников триптофана ввиду усиления потенциального риска возникновения серотонинового синдрома. Алкоголь. Во время лечения венлафаксином следует полностью исключить алкоголь. Алкоголь усиливает нарушения психомоторных функций, которые может вызвать венлафаксин. Литий. Препараты лития не оказывают значительное влияние на фармакокинетику венлафаксина. Диазепам. Не обнаружено влияние перорально назначенного диазепама на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ, и наоборот, венлафаксин не изменял фармакокинетику диазепама и его метаболита — десметилдиазепама. Кроме того, назначение обоих этих препаратов не ухудшает психомоторные и психометрические эффекты, вызванные диазепамом. Циметидин. Одновременное назначение циметидина и венлафаксина проявилось в задержке метаболизма при первом прохождении венлафаксина через печень. Клиренс венлафаксина при приеме внутрь снизился на 43%, а AUC и Cmax данного препарата увеличились на 60%. Однако, подобное воздействие не проявилось в отношении ОДВ. Поскольку общая активность венлафаксина и ОДВ, как ожидается, повысится при этом лишь в малой степени, то коррекция дозы для большинства обычных пациентов не потребуется. Однако пациентам с имеющейся (выявленной) гипертензией, пожилым пациентам и тем, у кого имеется нарушение функции печени или почек, возможна коррекция дозы венлафаксина. Галоперидол. В исследовании, где галоперидол назначался в стадии равновесной концентрации венлафаксина при дозе 150 мг/день, наблюдалось снижение общего клиренса перорального галоперидола на 42% после дозы 2 мг внутрь; при этом AUC возросла на 70%, а Cmax — на 88%, при этом T1/2 галоперидола не изменился. Это следует учитывать для правильного выбора дозы галоперидола. Имипрамин. Венлафаксин не ухудшает фармакокинетику имипрамина и 2-гидроксиимипрамина. Однако AUC, Cmax и Cmin дезипрамина (активный метаболит имипрамина) возросли приблизительно на 35% при одновременном приеме венлафаксина. Возрастает также от 2,5 до 4,5 раз (в зависимости от дозы венлафаксина: 37,5 мг на 12 ч или 75 мг на 12 ч) концентрация 2-гидроксидезипрамина, но клиническое значение данного факта не известно. Метопролол. При одновременном применении метопролола и венлафаксина следует соблюдать осторожность, т.к. вследствие фармакокинетического взаимодействия концентрация метопролола в плазме крови увеличивается примерно на 30–40%, без изменения концентрации его активного метаболита — ?-гидроксиметопролола. Клиническая значимость данного взаимодействия не исследована. Метопролол не влияет на AUC венлафаксина и ОДВ. Рисперидон. При одновременном применении с рисперидоном (несмотря на увеличение AUC рисперидона) фармакокинетика пары активных молекул (рисперидон и 9-гидроксирисперидон) существенно не меняется при комбинации с венлафаксином. Клозапин. В ходе постмаркетингового изучения венлафаксина выяснено, что при одновременном применении с клозапином его концентрация в плазме крови увеличивается. Это проявлялось усилением побочных эффектов клозапина, особенно в отношении частоты возникновения судорог. Индинавир. При одновременном применении меняется фармакокинетика индинавира (AUC снижается на 28%, а Cmax уменьшается на 36%). У венлафаксина изменение фармакокинетики не наблюдается. Клиническое значение этого факта неизвестно. Кетоконазол. Исследование фармакокинетики при сочетании с кетоконазолом показало повышение плазменных концентраций венлафаксина и ОДВ у субъектов, у которых изначальный метаболизм с участием изофермента CYP2D6 является как хорошим (Х-Мет), так и плохим (П-Мет). В частности, Cmax венлафаксина возросла на 26% у Х-Мет и на 48% у П-Мет. Значения Cmax ОДВ возросли на 14 и 29% у субъектов Х-Мет и П-Мет соответственно. AUC венлафаксина возросла на 21% у Х-Мет и на 70% у П-Мет. Значения AUC ОДВ увеличились на 23 и 33% у субъектов Х-Мет и П-Мет соответственно. Средства, влияющие на свертываемость крови и функцию тромбоцитов (НПВС, препараты ацетилсалициловой кислоты и прочие антикоагулянты). Серотонин, выделяющийся тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе (остановка кровотечения). Эпидемиологические исследования демонстрируют взаимосвязь между приемом психотропных препаратов, которые вмешиваются в обратный захват серотонина, и частотой кровотечений в верхних отделах ЖКТ. Эта взаимосвязь усиливается, если одновременно применяются НПВС, препараты с содержанием ацетилсалициловой кислоты или прочие антикоагулянты. Доказано повышается риск кровотечений при назначении СИОЗС и СИОЗСН (включая венлафаксин) одновременно с варфарином. Пациенты, которым назначен варфарин, должны находится под тщательным контролем ПВ и/или АЧТВ, особенно когда начинается или заканчивается совместное применение с венлафаксином. Взаимодействие с другими ЛС на уровне изученного метаболизма с изоферментами цитохрома P450. Основные пути метаболизма венлафаксина включают изоферменты CYP2D6 и CYP3A4: первый из них превращает венлафаксин в его активный метаболит — ОДВ, а второй является менее важным в метаболизме венлафаксина по сравнению с CYP2D6 и образует продукт N-десметилвенлафаксин с маленькой фармакологической активностью. Доклинические исследования показали, а затем это было подтверждено клинически, что венлафаксин является относительно слабым ингибитором CYP2D6. Поэтому даже при назначении с умеренно подавляющими активность этого фермента ЛС (см. выше пример с имипрамином), или в случае пациентов с генетически обусловленным снижением функции CYP2D6, коррекция дозы венлафаксина не требуется, т.к. суммарная концентрация активного вещества и активного метаболита (венлафаксина и ОДВ) при этом существенно не меняется. Это положительно характеризует венлафаксин при сравнении с другими антидепрессантами. Следует проявлять осторожность при одновременном назначении с такими ингибиторами CYP2D6, как хинидин, пароксетин, флуоксетин, галоперидол, перфеназин, левомепромазин, т.к. в этом случае венлафаксин может потенциально повышать плазменную концентрацию этих субстратов CYP2D6. В сочетании с лекарствами, угнетающими оба фермента (CYP2D6 и CYP3A4), требуется соблюдать особую осторожность. Такие лекарственные взаимодействия пока недостаточно исследованы, и в этом случае такое сочетание лекарств не рекомендуется. Венлафаксин не подавляет активность ферментов CYP3A4, CYP1A2 и CYP2C9, поэтому с такими лекарствами как алпразолам, кофеин, карбамазепин, диазепам, толбутамид, терфенадин значимое взаимодействие не наблюдается. Взаимодействие с кетоконазолом описано выше. Аналогичное влияние могут оказать такие ингибиторы CYP3A3/4, как итраконазол, ритонавир. Прочие взаимодействия с различными сопутствующими терапевтическими факторами и пищей. На фоне применения венлафаксина следует соблюдать особую осторожность при электросудорожной терапии, т.к. опыт применения венлафаксина в этих условиях отсутствует. Значимое влияние разных видов пищи на всасывание венлафаксина и его последующее превращение в ОДВ не выявлено. Пища (как правило с высоким содержанием белка, например твердые сыры, икра рыб, индейка), а также пищевые добавки и фитнес-рационы, являющиеся повышенным источником триптофана, потенциально способствует бoльшей выработке в организме серотонина, что может усиливать побочные серотонинергические эффекты венлафаксина. Нежелательное фармакодинамическое взаимодействие может иметь место при приеме препарата Венлафаксин одновременно с лекарственным растением зверобой продырявленный (трава или разного рода препараты из нее), такое сочетание не рекомендуется. Имеются сообщения о ложноположительных результатах иммунохроматографического экспресс-теста мочи (тест-полоски) на фенциклидин и амфетамины у пациентов, принимающих венлафаксин, причем даже через несколько дней после отмены венлафаксина. Это может быть объяснено недостаточной специфичностью этого теста. Различить венлафаксин от фенциклидина и амфетаминов может лишь подтверждающий тест в специализированной антидопинговой лаборатории. По имеющимся на сегодняшний день данным, венлафаксин не проявил себя в качестве препарата, вызывающего лекарственное злоупотребление или пристрастие (как при доклиническом исследовании аффинитета к рецепторам, так и в клинической практике).