Велкейд® (Velcade®)

Действующее вещество: Бортезомиб* (Bortezomib*)
Фармакологическая группа: Противоопухолевое средство [Другие противоопухолевые средства]

Лекарственный препарат Велкейд® показан только для в/в и п/к введения. При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.
При в/в введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл. При п/к введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.
Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для в/в введения и раствора для п/к введения.
Монотерапия
В/в, струйно в течение 3–5 с или п/к.
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 2 раза в неделю в течение 2 нед (дни 1, 4, 8 и 11-й), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21-й). Между введением последовательных доз препарата Велкейд® должно пройти не менее 72 ч.
Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3-го и 5-го циклов лечения.
В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2-х дополнительных циклов лечения.
При длительности лечения более 8 циклов Велкейд® можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии — еженедельно в течение 4 нед (дни 1, 8, 15, 22-й) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23–35-й).
Пациентам, у которых терапия препаратом Велкейд® не показала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после циклов 2 или 4 соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с препаратом Велкейд®. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата Велкейд® — 20 мг в день введения препарата Велкейд® и 20 мг на следующий день после введения препарата Велкейд®. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12-й день, суммарно — 160 мг за 3 нед.
Рекомендации по коррекции дозы и режима введения препарата Велкейд®
При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Велкейд® следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 снижают до 1 мг/м2- 1 — до 0,7 мг/м2).
При появлении связанной с применением препарата Велкейд® нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Велкейд® можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Таблица 1
Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Велкейд® нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии
Тяжесть периферической нейропатииИзменение дозы и частоты введения1-я степень (парестезия, слабость и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функцииДоза и режим введения не требуют коррекции1-я степень с болью или 2-я степень (нарушение функции, но не повседневной активности)Снизить дозу до 1 мг/м22-я степень с болью или 3-я степень (нарушение повседневной активности)Приостановить применение препарата Велкейд® до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата до 0,7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до 1 раза в неделю4-я степень (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидности, или двигательная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу)Прекратить применение препарата Велкейд®Пациенты с нарушениями функции почек
Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата Велкейд®. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию препарата Велкейд® в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменение начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать Велкейд® в уменьшенной дозе (см. таблицу 2).
Таблица 2
Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата Велкейд® у пациентов с нарушениями функции печени
Степень тяжести нарушений функции печениКонцентрация билирубинаАктивность АСТИзменение начальной дозыЛегкая?ВГН>ВГННе требуется>1–<1,5 ? ВГНЛюбаяНе требуетсяСредняя>1,5–<3 ? ВГНЛюбаяТребуется назначать Велкейд® в уменьшенной дозе 0,7 мг/м2 в течение первого цикла. Следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 1 мг/м2 или дальнейшее уменьшение дозы до 0,5 мг/м2 в последующих циклах в зависимости от переносимости пациентом.Тяжелая>3 ? ВГНЛюбаяКомбинированная терапия
Рекомендуемая доза: вводят в/в струйно, в течение 3–5 с, в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице 3. В циклах 1–4 Велкейд® применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32-й), а в циклах 5–9 — 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29-й).
Таблица 3
Рекомендуемая схема дозирования препарата Велкейд®, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у больных с ранее нелеченной множественной миеломой
Велкейд® 2 раза в неделю (циклы 1–4)Неделя123456Велкейд® (1,3 мг/м2)Дни 1-й и 4-йДни 8-й и 11-йПериод отдыхаДни 22-й и 25-йДни 29-й и 32-йПериод отдыхаМелфалан (9 мг/м2)
Пpеднизон (60 мг/м2)Дни с 1-го по 4-йПериод отдыхаВелкейд® 1 раз в неделю (циклы 5–9)Неделя123456Велкейд® (1,3 мг/м2)День 1-йДень 8-йПериод отдыхаДень 22-йДень 29-йПериод отдыхаМелфалан (9 мг/м2)
Пpеднизон (60 мг/м2)Дни с 1-го по 4-йПериод отдыхаРекомендации по коррекции дозы при комбинированной терапии
Коррекция дозы и схемы применения при применении препарата Велкейд® совместно с мелфаланом и преднизоном.
Перед началом нового цикла лечения:
- содержание тромбоцитов должно быть >70000/мкл-
- абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) — >1000/мкл-
- негематологическая токсичность должна снизиться до 1-й степени или до исходного уровня.
Таблица 4
Коррекция дозы при последующих циклах лечения
ТоксичностьЛабораторные показатели/условия введенияКоррекция или отсрочка дозыГематологическая токсичность в ходе предыдущего циклаДлительная нейтропения или тромбоцитопения 4-й степени, либо тромбоцитопения с кровотечениемВ следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25%Содержание тромбоцитов ?30000/мкл или АСН ?750/мкл в день введения препарата Велкейд® (кроме 1-го дня)Отложить введение препарата Велкейд®Несколько отсрочек введения в одном цикле (>3 раз при введении 2 раза в неделю или ?2 раз при введении 1 раз в неделю)Дозу препарата Велкейд® снижают на 1 ступень (c 1,3 до 1 мг/м2 и с 1 до 0,7 мг/м2)Негематологическая токсичность ?3-й степениПрименение препарата Велкейд® откладывают до снижения негематологической токсичности до 1-й степени или до исходного уровня. После этого лечение можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 до 1 мг/м2 и с 1 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Велкейд®, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу (см. таблицу 1).Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Способ применения
Велкейд® является противоопухолевым препаратом. При приготовлении и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Препарат нельзя смешивать с другими ЛС, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.
Приготовление раствора для в/в введения
Содержимое флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для в/в введения — 1 мг/мл.
Раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя. Полученный раствор вводят путем в/в болюсной инъекции продолжительностью 3–5 с через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.
Приготовление раствора для п/к введения
Содержимое флакона растворяют в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для п/к введения — 2,5 мг/мл.
Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Полученный раствор вводят п/к в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено.
В случае возникновения местных реакций в области п/к введения препарата Велкейд® можно использовать менее концентрированный раствор для п/к введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или перейти на в/в введение препарата.

Фармакологическое действие - противоопухолевое.

Бортезомиб — это обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и таким образом поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.

повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу; беременность и период кормления грудью; детский возраст (отсутствие опыта применения); острые диффузные инфильтративные заболевания легких; поражение перикарда. С осторожностью: нарушения функции печени тяжелой и средней степени; тяжелые нарушения функции почек; судороги или эпилепсия в анамнезе; обмороки; диабетическая нейропатия в анамнезе; одновременный прием гипотензивных препаратов; обезвоживание на фоне диареи или рвоты; запор; риск развития хронической сердечной недостаточности; одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента CYP3A4, одновременный прием субстратов изофермента CYP2C9, пероральных гипогликемических препаратов.

В целом, показатели безопасности препарата Велкейд® при применении в монотерапии сходны с соответствующими показателями при применении препарата Велкейд® в комбинации с мелфаланом и преднизоном.Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением препарата Велкейд®.Нежелательные побочные эффекты сгруппированы по органам и частоте появления. Частоту определяли как: очень часто — >10%- часто — 1–10%- нечасто — 0,1–1%- редко — 0,01–0,1%- очень редко — <0,01%, включая отдельные случаи.Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, нейтропения, анемия- часто — лейкопения, лимфопения- нечасто — панцитопения, фебрильная нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, лимфаденопатия- редко — диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром).Со стороны ССС: часто — остановка сердца, кардиогенный шок, инфаркт миокарда, стенокардия, развитие и обострение хронической сердечной недостаточности, гипокинезия желудочков, отек легких (в т.ч. острый), остановка синусного узла, полная AV блокада, тахикардия (в т.ч. синусовая и суправентрикулярная), аритмия, фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, снижение АД, ортостатическая и постуральная гипотензия, флебит, гематома, повышение АД- нечасто — трепетание предсердий, брадикардия, внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, васкулит, инсульт, застой крови в малом круге кровообращения, легочная гипертензия, петехии, экхимоз, пурпура, изменение окраски вен, набухание вен, кровоточивость ран, приливы крови- редко — снижение фракции выброса левого желудочка, тампонада сердца, перикардит, желудочковые аритмии, эмболия легочной артерии, эмболия периферических сосудов.Со стороны органов дыхания: очень часто — одышка- часто — одышка при физических нагрузках, носовое кровотечение, кашель, ринорея- нечасто — остановка дыхания, гипоксия, плевральный выпот, бронхоспазм, респираторный алкалоз, тахипноэ, свистящее дыхание, заложенность носа, хрипота, ринит, гипервентиляция легких, ортопноэ, боли в области грудной клетки, боль в придаточных пазухах носа, чувство стеснения в горле, кровохарканье- редко — пневмонит, пневмония (в т.ч. интерстициальная), синдром острой дыхательной недостаточности, острое диффузное инфильтративное поражение легких, легочная гипертензия, дыхательная недостаточность, альвеолярное кровоизлияние в легкое.Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, диарея, запор, снижение аппетита- часто — боли в области живота, стоматит, диспепсия, жидкий стул, метеоризм, икота, боль в области горла и глотки, сухость во рту- нечасто — острый панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, колит, мелена, кровотечение из ЖКТ, энтерит, дисфагия, отрыжка, боли в области селезенки, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, петехии слизистой оболочки рта, гиперсекреция слюнных желез, налет на языке, изменение окраски языка, изъязвления на языке, повышение аппетита- редко — ишемический колит.Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — гепатит, кровоизлияние в печень, гипопротеинемия, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ и АСТ- редко — печеночная недостаточность.Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, парестезия, головная боль- часто — полинейропатия, головокружение (за исключением вертиго), извращение вкуса, дизестезия, гипестезия, тремор- нечасто — параплегия, судороги, периферическая двигательная нейропатия, обморок, парез, нарушение концентрации внимания, потеря вкуса, сонливость, когнитивные расстройства, отрывистые движения, постуральное головокружение, мононейропатия, нарушения речи, синдром беспокойных ног- редко — энцефалопатия, вегетативная нейропатия, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром.Психические нарушения: часто — спутанность сознания, депрессия, бессонница, тревожность- нечасто — возбуждение, бред, галлюцинации, возбужденное состояние, перепады настроения, изменения психического статуса, нарушения сна, раздражительность, необычные сновидения.Со стороны мочевыделительной системы: часто — нарушение функции почек, дизурия- нечасто — почечная недостаточность (в т.ч. острая), олигурия, почечная колика, гематурия, протеинурия, задержка мочеиспускания, частые мочеиспускания, затруднение мочеиспускания, боль в пояснице, недержание мочи.Со стороны органа слуха: часто — вертиго- нечасто — звон в ушах, нарушение слуха- редко — двусторонняя глухота.Со стороны органа зрения: часто — снижение четкости зрения, боль в глазах- нечасто — кровоизлияние в глаз, нарушения зрения, сухость глаз, конъюнктивит, светобоязнь, раздражение глаз, усиленное слезотечение, гиперемия конъюнктивы- редко — офтальмогерпес, оптическая нейропатия, слепота.Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность- редко — отек Квинке.Со стороны эндокринной системы: нечасто — нарушение секреции антидиуретического гормона.Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь- часто — окологлазничный отек, крапивница, зудящая сыпь, зуд, покраснения, усиление потоотделения, сухость кожи, экзема- нечасто — эритематозная сыпь, фотосенсибилизация, кровоподтек, генерализованный зуд, макулезная сыпь, папулезная сыпь, псориаз, генерализованная сыпь, отек век, отек лица, дерматит, алопеция, поражение ногтей, изменение пигментации кожи, атопический дерматит, изменение структуры волос, ночная потливость, ихтиоз, узелки на коже- редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита)- очень редко — синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — миалгия- часто — слабость мышц, скелетно-мышечные боли, боли в конечностях, мышечные судороги, артралгия, боли в костях, боли в спине- нечасто — мышечные спазмы, мышечные подергивания, ригидность мышц, отеки суставов, тугоподвижность суставов, боль в челюстях.Со стороны репродуктивной системы: нечасто — боль в яичке, эректильная дисфункция.Местные реакции: нечасто — боль, чувство жжения и гиперемия в месте инъекции, флебит. При экстравазации — воспаление подкожно-жировой клетчатки.Нарушения метаболизма: часто — обезвоживание, гипокалиемия, гипергликемия- нечасто — гиперкалиемия, кахексия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипернатриемия, гипонатриемия, гипогликемия, гиперурикемия, дефицит витамина В12, гипомагниемия, гипофосфатемия.Изменения лабораторных показателей: часто — повышение активности ЛДГ крови- нечасто — повышение активности ЩФ крови, повышение концентрации мочевины в крови, повышение активности ГГТ, повышение активности амилазы крови, снижение концентрации гидрокарбонатов в крови, повышение концентрации С-реактивного белка.Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, повышение температуры тела, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный)- часто — астения, слабость, чувство недомогания, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, отеки, уменьшение массы тела, присоединение вторичных инфекций- нечасто — невралгия, озноб, чувство сдавления в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, боль в паху, осложнения, ассоциированные с катетером, синдром лизиса опухоли, повышение массы тела- редко — герпетический менингоэнцефалит, септический шок- очень редко — прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.Пациенты с мантийноклеточной лимфомойПоказатели безопасности препарата Велкейд® у этих пациентов были сходны c соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и повышение температуры тела чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой- а периферическая нейропатия, сыпь и зуд — у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.

В исследованиях in vitro и in vivo бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р4501А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Исходя из незначительного вклада изофермента CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого изофермента не ожидается изменения общего распределения препарата. Исследование влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом на фармакокинетику препарата Велкейд® показало увеличение средних значений AUC бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и сильный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир). В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP2C19 омепразолом на фармакокинетику препарата Велкейд®, не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба. Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином — сильным индуктором изофермента CYP3A4 — на фармакокинетику препарата Велкейд® показало снижение средних значений AUC для бортезомиба в среднем на 45%. Поэтому не рекомендуется применять препарат Велкейд® вместе с сильными индукторами CYP3A4, т.к. эффективность терапии может быть снижена. К индукторам CYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона — более слабого индуктора CYP3A4. Исходя из результатов исследования, не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба. Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений AUC бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически не значимым. У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии. При применении бортезомиба в сочетании с препаратами, которые могут ассоциироваться с периферической нейропатией (такие как амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими АД, следует соблюдать осторожность.