Вектибикс (Vectibix)

Действующее вещество:
Фармакологическая группа: Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

Концентрат для приготовления раствора для инфузий	1 мл
панитумумаб	20 мг
вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат- натрия хлорид-уксусная кислота ледяная- вода для инъекций	-

по 5 (100 мг), 10 (200 мг) или 20 (400 мг) мл во флаконах из прозрачного стекла с эластомерной пробкой, алюминиевым колпачком и отламывающимся полипропиленовым колпачком - в контурной ячейковой упаковке 1 флакон- в пачке картонной. На каждую пачку наклеивают две прозрачные защитные этикетки -— контроль первого вскрытия, -— имеющие продольную цветную полосу.

В/в, рекомендованная доза — 6 мг/кг массы тела 1 раз в 2 нед.
Особые группы пациентов
Безопасность и эффективность препарата Вектибикс не оценивали у пациентов с нарушениями функций почек или печени.
В случае назначения препарата людям пожилого возраста коррекции дозы не требуется.
Опыт по применению препарата Вектибикс у детей отсутствует, поэтому препарат не следует назначать пациентам младше 18 лет.
Рекомендации по коррекции доз и режима введения
При появлении слабых или умеренных признаков инфузионной реакции (степень 1–2) следует уменьшить скорость введения препарата на 50%. При появлении выраженных симптомов инфузионной реакции (степень 3–4) введение препарата Вектибикс следует немедленно прекратить.
При развитии дерматологической реакции 3-й и выше степени тяжести (по классификации NCI-CTC/CTCAE) или расцениваемой пациентом как непереносимая дерматологическая реакция следует временно приостановить применение препарата Вектибикс до уменьшения выраженности данной реакции (?2-й степени тяжести). После уменьшения выраженности наблюдавшейся дерматологической реакции до ?2-й степени введение препарата возобновляют в дозе, равной 50% от исходной. При отсутствии повторного развития реакции дозу препарата Вектибикс необходимо постепенно увеличивать на 25% до достижения рекомендованной дозы. В случае, если выраженность реакции не уменьшается до ?2-й степени тяжести после пропуска 1 или 2 доз, или в случае рецидива, или возникновения непереносимой реакции при дозе препарата, равной 50% от исходной, прием препарата необходимо полностью отменить.
Инструкции по приготовлению и введению раствора для инфузии
Перед проведением инфузии препарат следует развести в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций с использованием асептической техники разведения. Не рекомендуется встряхивать или сильно взбалтывать флакон. Не следует вводить препарат, если наблюдается изменение цвета содержимого флакона. Из флакона с препаратом следует забирать необходимое количество препарата Вектибикс для получения дозы 6 мг/кг, которое затем растворяют в общем объеме 100 мл. Конечная концентрация не должна превышать 10 мг/мл. Дозы выше чем 1000 мг следует растворить в 150 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Полученный раствор перемешивают осторожным переворачиванием флакона, не встряхивая.
Препарат должен вводиться в/в с помощью инфузионного насоса в периферический зонд или постоянный катетер через встроенный фильтр 0,2 или 0,22 мкм с низкой степенью связывания белков. Рекомендованная длительность инфузии составляет приблизительно 60 мин. Длительность введения препарата в дозах свыше 1000 мг должна составлять приблизительно 90 мин.
До и после введения препарата Вектибикс инфузионную систему необходимо промыть физиологическим раствором, чтобы избежать смешивания препарата с другими лекарственными препаратами или растворами для в/в введения. Не рекомендуется струйное или болюсное введение препарата Вектибикс.

Фармакологическое действие - противоопухолевое.

Панитумумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело IgG2, полученное из клеточной линии млекопитающих (яичники китайского хомячка) путем рекомбинантной ДНК-технологии.Панитумумаб обладает высоким сродством и специфичностью к рецепторам ЭФР человека. Рецептор ЭФР — это трансмембранный гликопротеин из семейства рецепторов тирозинкиназ I типа, которое включает также HERl/c-ErbB-1, HER2, HER3 и HER4. Рецептор ЭФР стимулирует рост нормальных эпителиальных клеток, включая клетки кожи и волосяных фолликулов, и экспрессируется на различных типах опухолевых клеток.Панитумумаб связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора ЭФР и ингибирует процесс аутофосфорилирования, который индуцируется всеми известными лигандами рецептора ЭФР. Связывание панитумумаба с рецептором ЭФР приводит к интернализации рецептора, ингибированию процессов клеточного роста, индукции апоптоза и уменьшению продукции интерлейкина-8 и фактора роста эндотелия сосудов.Ген KRAS (гомолог вирусного онкогена крысиной саркомы Кирстена 2) кодирует небольшой гуанозинтрифосфатсвязывающий белок, который участвует в трансдукции сигнала. KRAS активируется различными сигналами, в т.ч. и от рецептора ЭФР, и в свою очередь, стимулирует синтез других внутриклеточных белков, вовлеченных в процессы клеточной пролиферации, выживаемости и ангиогенеза.Активирующие мутации гена KRAS часто происходят в различных опухолевых клетках человека и играют определенную роль как в процессе онкогенеза, так и в прогрессии опухоли.ИммуногенностьПродукцию нейтрализующих антител к панитумумабу оценивали с помощью 2 различных методов иммуноанализа (ИФА — иммуноферментный анализ, который позволяет определить высокоаффинные антитела, и Биосенсор — позволяющий определить высоко- и низкоаффинные антитела). Результаты анализа показали, что в целом возникновение последозового ответа, оценивавшегося по наличию антител к панитумумабу, было низким. Антитела к панитумумабу до введения препарата были обнаружены у 5 из 636 пациентов (<1%) и 16 из 635 пациентов (2,5%), по данным ИФА и Биосенсор, соответственно. Нейтрализующие антитела к панитумумабу после введения препарата были обнаружены у 1 из 447 пациентов (0,2%) и у 7 из 447 пациентов (1,6%), по данным ИФА и Биосенсор, соответственно. При сравнении с пациентами, у которых антитела не вырабатывались, взаимосвязь между наличием нейтрализующих антител к панитумумабу и изменениями фармакокинетических параметров, эффективности и безопасности препарата не отмечена.Определение антител зависит от чувствительности и специфичности используемого метода. На положительный результат по определению антител могут оказать влияние различные факторы, включая методику отбора образцов, прием сопутствующих препаратов и характер основного заболевания, поэтому сравнение частоты возникновения антител к панитумумабу с данным показателем для других препаратов может быть недостоверным.Клиническая эффективностьПрименение Вектибикса в клинических исследованиях у пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР), у которых наблюдалась прогрессия заболевания на фоне или после предшествующего курса химиотерапии, приводит к увеличению выживаемости без прогрессии (ВБП), при этом абсолютное значение ВБП было больше у пациентов с KRAS дикого типа в опухолевых клетках по сравнению с группой пациентов с опухолями с мутациями KRAS.

угрожающие жизни реакции гиперчувствительности к любому из компонентов препарата в анамнезе; интерстициальный пневмонит или фиброз легких; детский возраст (эффективность и безопасность у детей до 18 лет не установлена); беременность; период кормления грудью.

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении препарата Вектибикс в режиме монотерапии были дерматологические реакции, наблюдавшиеся приблизительно в 93% случаев. Эти реакции обусловлены фармакологическими свойствами препарата и обычно имеют легкую или среднюю степень тяжести- только в 12% случаев дерматологические реакции носят тяжелый характер (степень тяжести 3 и выше по классификации NCI-CTC). Частыми побочными реакциями, возникавшими у >20% пациентов, были расстройства ЖКТ (тошнота — 30%, диарея — 27% и рвота — 22%)- общие реакции (повышенная утомляемость — 35%, инфекции и инвазии, в т.ч. паронихия — 21%) и патология кожи и подкожной ткани (зуд — 53%, эритема — 52%, акнеформный дерматит — 51% и сыпь — 38%).Ниже приведены данные по нежелательным реакциям, наблюдавшимся у пациентов с мКРР, получавших панитумумаб в качестве монотерапии. Профиль безопасности панитумумаба у пациентов с экспрессией KRAS дикого типа в клетках опухоли в целом был сходен с таковым для группы монотерапии мКРР. Единственным отличием было то, что патология ногтей и гипомагниемия в группе пациентов с повышенной экспрессией KRAS дикого типа была выше (?1/10), чем у пациентов в общей популяции монотерапии мКРР (?1/100–< 1/10), а также стоматит и угревая сыпь классифицировались как частые явления в группе с диким типом KRAS и как очень частые в общей популяции монотерапии мКРР. Кроме того, бронхоспазм, гипотензия и гипертензия классифицировались как нечастые (?1/1000–< 1/100) в общей популяции монотерапии мКРР и как частые (?1/100–< 1/10) в группе с диким типом KRAS.Нежелательные реакции представлены в соответствии со следующей градацией частоты их возникновения: очень часто (?1/10) и часто (?1/100–<1/10), редко (?1/1000–<1/100) и очень редко (?1/10000–<1/1000).Инфекции и инвазии: очень часто — паронихия- часто — пустулезная сыпь, целлюлит, глазная инфекция, инфекция век.Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — угревидная сыпь, угревая сыпь, эритема, шелушение кожи, эксфолиативная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, кожные трещины, акнеформный дерматит- часто — папулезная сыпь, эритематозная сыпь, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, кожные язвы, заболевания ногтей (онихоклазия, онихолизис), гипертрихоз, алопеция, чесотка, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии- очень редко — ангионевротический отек.Кожная сыпь, развивавшаяся на фоне лечения Вектибиксом, наиболее часто локализовалась на лице, верхней части грудной клетки и спине, однако в некоторых случаях распространялась и на конечности. Как следствие тяжелых дерматологических реакций отмечали также развитие инфекционных осложнений, таких как сепсис, в редких случаях с летальным исходом, целлюлит и местные абсцессы, требующие хирургического вмешательства и дренирования. Медиана времени до развития первых проявлений дерматологических реакций составила 10 дней, а медиана времени до их разрешения с момента последнего введения Вектибикса — 28 дней.Паронихиальное воспаление сопровождалось припухлостью латеральных ногтевых валиков пальцев рук и ног.Дерматологические реакции (включая воздействие на ногти), наблюдавшиеся у пациентов, получавших Вектибикс или другие ингибиторы ЭФР, являются известными фармакологическими эффектами данных препаратов. По данным общей популяции монотерапии мКРР к тяжелым (степени 3–4) реакциям относились: акнеформный дерматит (5%), эритема (4%), сыпь (3%), зуд (2%), эксфолиативная сыпь (1%), угревая сыпь (1%), трещины кожи (1%), шелушение кожи (<1%), сухость кожи (<1%), кожные язвы (<1%), чесотка (<1%), эритематозная сыпь (<1%), папулезная сыпь (<1%) и макулопапулезная сыпь (<1%). Паронихия отмечалась у 1 % пациентов, получавших Вектибикс.Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор, стоматит- часто — сухость слизистой ротовой области.В большинстве случаев диарея имела легкую или умеренную степень тяжести, и только у 2% пациентов с экспрессией KRAS дикого типа диарея имела тяжелую степень. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности на фоне диареи тяжелой степени и обезвоживания.Со стороны органов дыхания: очень часто — одышка, кашель- часто — сухость слизистой оболочки носа, носовые кровотечения, эмболия легочной артерии- редко — бронхоспазм.Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, повышенное слезотечение, гиперемия глазного яблока, сухость и раздражение глаз, раздражение век, зуд глаз, усиление роста ресниц.Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение.Метаболические нарушения: часто — гипомагниемия, гипокальциемия, гипокалиемия, дегидратация.Инфузионные реакции. В ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период отмечались следующие побочные реакции, возникающие в течение 24 ч после инфузии: боль в животе, анафилактические реакции, ангионевротический отек, боль в спине, бронхоспазм, остановка сердца, боль в грудной клетке, озноб, цианоз, одышка, приливы крови, гипертензия, гипотензия, пирексия, тахикардия, рвота.Реакции на инфузию (развивающиеся в течение 24 ч с момента первого введения препарата) наблюдались у 3% пациентов, получавших Вектибикс в клинических исследованиях. Частота тяжелых реакций (степени 3 и 4) составила <1%.В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о серьезных инфузионных реакциях, включая сообщения о редких летальных исходах.Сообщалось о развитии случая летального ангионевротического отека у пациента с рецидивирующим метастатическим плоскоклеточным раком головы, получавшего Вектибикс. Фатальное осложнение развилось при возобновлении терапии после предшествующего эпизода развития ангионевротического отека. Обе реакции зафиксированы спустя более 24 ч после введения препарата. О реакциях гиперчувствительности, развившихся более чем через 24 ч после инфузии, также сообщалось и в постмаркетинговый период.Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, пирексия- часто — инфузионные реакции, воспаление слизистой ротовой полости, озноб, ощущение дискомфорта в груди, гиперчувствительность, тахикардия, боли в спине- редко — анафилактические реакции, приливы крови к лицу, гипотензия, гипертензия, цианоз.Вектибикс в комбинации с другими противораковыми препаратами и/или в виде монотерапииВо всех клинических исследованиях в комбинации с другими противораковыми препаратами и/или в виде монотерапии наиболее серьезными побочными явлениями, связанными с препаратом Вектибикс, были: эмболия легочной артерии, тяжелая дерматологическая токсичность, осложненная инфекцией, и смерть в результате сепсиса, инфузионные реакции и гипомагниемия. Побочные реакции, требующие отмены препарата Вектибикс, включали инфузионные реакции, тяжелую кожную токсичность и паронихию.

Исследований взаимодействий препарата не проводилось. Не рекомендуется сочетанное назначение препарата Вектибикс с режимами химиотерапии на основе режима ИФЛ (иринотекана, фторпиримидинов и кальция фолината (лейковорина) или режимами химиотерапии, включающими бевацизумаб. При назначении панитумумаба в сочетании с режимом химиотерапии, включавшей бевацизумаб, отмечалось повышение смертности. Вектибикс не следует назначать в комбинации с химиотерапией, содержащей оксалиплатин, пациентам с мКРР, опухолями, характеризующимися мутантным KRAS, или в случае неуточненного статуса KRAS опухоли. В ходе клинического исследования у пациентов с опухолями с мутировавшим KRAS, получавших панитумумаб и 5-фторурацил и лейковорин (FOLFOX), отмечалось сокращение выживаемости без прогрессии общего времени выживаемости.