Авандамет (Avandamet)

Действующее вещество: Метформин + Росиглитазон* (Metformin + Rosiglitazone*)
Фармакологическая группа: Гипогликемические синтетические и другие средства в комбинациях

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 табл.
розиглитазона малеат (гранулы)	1,33 мг
(в т.ч. розиглитазон* -— 1 мг)	-
метформина гидрохлорид (гранулы)	500 мг	-
вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал- гипромеллоза 3сР- МКЦ- лактозы моногидрат (для гранул росиглитазона)- повидон 29–32, гипромеллоза 3сР- МКЦ- магния стеарат (для гранул метформина)	-
оболочка: Opadry I желтый (гипромеллоза 6сР, титана диоксид, макрогол 400, железа оксид желтый)	-

в блистере 14 шт.- в пачке картонной 1, 2, 4 или 8 блистеров.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 табл.
розиглитазона малеат (гранулы)	2,65 мг
(в т.ч. розиглитазон* -— 2 мг)	-
метформина гидрохлорид (гранулы)	500 мг	-
вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал- гипромеллоза 3сР- МКЦ- лактозы моногидрат (для гранул росиглитазона)- повидон 29–32, гипромеллоза 3сР- МКЦ- магния стеарат (для гранул метформина)	-
оболочка: Opadry I розовый (гипромеллоза 6сР, титана диоксид, макрогол 400, железа оксид красный)	-

в блистере 14 шт.- в пачке картонной 1, 2, 4 или 8 блистеров.

* непатентованное международное наименование, рекомендованное ВОЗ, в РФ принято написание международного наименования -— росиглитазон.

Внутрь. Препарат назначают взрослым.
Режим дозирования подбирают и устанавливают индивидуально.
Авандамет можно принимать независимо от приема пищи. Прием Авандамета во время или после приема пищи уменьшает нежелательные реакции со стороны пищеварительной системы, обусловленные метформином.
Рекомендуемая начальная доза для взрослых комбинации росиглитазон/метформин — 4 мг/1000 мг. Суточная доза комбинации росиглитазон/метформин может быть увеличена для поддержания индивидуального контроля гликемии. Дозу следует повышать постепенно до максимальной — 8 мг росиглитазона/2000 мг метформина в сутки.
Медленное повышение дозы может ослабить нежелательные реакции со стороны пищеварительной системы (вызываемые в основном метформином). Дозу следует увеличивать с шагом 4 мг/сут для росиглитазона и/или 500 мг/сут для метформина. Терапевтический эффект после коррекции дозы может не проявляться в течение 6–8 нед для росиглитазона и в течение 1–2 нед для метформина.
При переходе от других пероральных гипогликемических препаратов к комбинации росиглитазона и метформина следует принимать во внимание активность и длительность действия предыдущих препаратов.
При переходе от терапии росиглитазон + метформин в виде монопрепаратов к лечению Авандаметом начальная доза комбинации росиглитазона и метформина должна быть основана на уже принимаемых дозах росиглитазона и метформина.
У пациентов пожилого возраста начальную и поддерживающую дозы Авандамета следует адекватно скорректировать, учитывая вероятное снижение функции почек. Любую коррекцию дозы следует проводить в зависимости от функции почек, которую следует постоянно контролировать.
У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А (6 баллов и менее) по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция режима дозирования росиглитазона. Поскольку нарушение функции печени является одним из факторов риска лактацидоза при лечении метформином, комбинацию росиглитазона с метформином не рекомендуется назначать пациентам с нарушениями функции печени.
У пациентов, получающих Авандамет в комбинации с сульфонилмочевиной, начальная доза росиглитазона при приеме Авандамета должна составлять 4 мг/сут. Повышение дозы росиглитазона до 8 мг/сут следует предпринимать с осторожностью после оценки риска развития побочных реакций, связанных с задержкой жидкости в организме.

Фармакологическое действие - гипогликемическое.

Комбинированный гипогликемический препарат для перорального применения. В состав Авандамета входят два активных ингредиента с взаимодополняющими механизмами действия, которые улучшают гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2: росиглитазона малеат, относящийся к классу тиазолидиндионов, и метформина гидрохлорид, представитель класса бигуанидов. Механизм действия тиазолидиндионов состоит главным образом в усилении чувствительности тканей-мишеней к инсулину, тогда как бигуаниды действуют в основном посредством уменьшения выработки эндогенной глюкозы в печени.Росиглитазон — селективный агонист ядерных PPARs? (peroxisomal proliferator activated receptors gamma), относящийся к гипогликемическим препаратам из группы тиазолидиндионов. Улучшает гликемический контроль путем повышения чувствительности к инсулину таких ключевых тканей-мишеней, как жировая ткань, скелетные мышцы и печень.Известно, что инсулинрезистентность играет важную роль в патогенезе сахарного диабета типа 2. Росиглитазон улучшает метаболический контроль посредством снижения глюкозы крови, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.Гипогликемическая активность росиглитазона продемонстрирована в экспериментальных исследованиях на моделях сахарного диабета типа 2 у животных. Росиглитазон сохраняет функцию ?-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков Лангерганса поджелудочной железы и повышение в них содержания инсулина, а также предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон существенно замедляет развитие дисфункции почек и систолической артериальной гипертензии. Росиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию у крыс и мышей.Улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением концентрации инсулина в сыворотке крови. Снижаются также и концентрации предшественников инсулина, которые, как принято считать, являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из ключевых результатов лечения росиглитазоном является значимое снижение концентраций свободных жирных кислот.Метформин является представителем класса бигуанидов, которые действуют в основном посредством уменьшения выработки эндогенной глюкозы в печени. Метформин снижает как базальную, так и постпрандиальную концентрации глюкозы в плазме. Он не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не вызывает гипогликемию. Известны 3 возможных механизма действия метформина: снижение выработки глюкозы в печени путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза- повышение чувствительности мышечной ткани к инсулину, увеличение потребления и утилизации глюкозы периферическими тканями- задержка абсорбции глюкозы из кишечника.Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, активизируя фермент гликогенсинтетазу. Он усиливает активность всех типов трансмембранных переносчиков глюкозы. У людей, независимо от своего действия на гликемию, метформин улучшает липидный метаболизм. При применении метформина в терапевтических дозах в среднесрочных и долгосрочных клинических исследованиях показано, что метформин снижает концентрации общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов.Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия комбинированная терапия росиглитазоном и метформином приводит к синергическому улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

повышенная чувствительность к компонентам препарата; сердечная недостаточность (I–IV функциональные классы по классификации NYHA); острые или хронические заболевания, приводящие к гипоксии тканей (например сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок); печеночная недостаточность; алкоголизм, острая алкогольная интоксикация; диабетический кетоацидоз; диабетическая прекома; почечная недостаточность (содержание сывороточного креатинина >135 мкмоль/л у мужчин и >100 мкмоль/л у женщин и/или Cl креатинина <70 мл/мин); острые состояния с риском развития почечной недостаточности (дегидратация, тяжелые инфекции, шок); внутрисосудистое введение йодосодержащих рентгеноконтрастных средств; одновременное введение инсулина.

Частота побочных реакций представлена в соответствии со следующей градацией: очень часто — ?1/10- часто — ?1/100, <1/10- иногда — ?1/1000, <1/100- редко — ?1/10000, <1/1000- очень редко — <1/10000.Комбинация росиглитазон + метформинНежелательные реакции, возникающие при приеме препарата Авандамет могут быть обусловлены обоими активными компонентами, входящими в состав препарата.РосиглитазонКатегории частоты определены в сравнении с частотой возникновения нежелательных реакций при лечении плацебо или препаратом сравнения, а не абсолютных значений для тех нежелательных реакций, которые могут быть связаны с росиглитазоном. Для дозозависимых нежелательных реакций категории частоты отражают максимальную дозу росиглитазона. Категории частоты не учитывают другие факторы, включая различия в продолжительности исследований, предшествующее состояние и исходные характеристики пациентов. Категории частоты нежелательных реакций определены на основе клинических исследований и могут не отражать частоты нежелательных реакций в обычной клинической практике.Данные, полученные в клинических исследованияхР — росиглитазон, М — метформин, С — сульфонилмочевинаПобочное действиеPP + MP + CP + C + MСо стороны системы кроветворенияАнемия часто часто часто часто Лейкопения часто Тромбоцитопения часто Гранулоцитопения часто Анемия от легкой до умеренной степени тяжести, часто является дозозависимой Со стороны обмена веществГиперхолестеринемия часто часто часто часто Гиперглицеридемия часто часто Гиперлипидемия часто часто часто часто Увеличение массы тела часто часто часто часто Повышение аппетита часто иногда Гипогликемия часто очень часто очень часто При гиперхолестеринемии общий холестерин повышался одновременно с увеличением ЛПВП и ЛПНП, соотношение холестерин/ЛПВП оставалось неизменным. Увеличение массы тела является дозозависимым и возможно связано с задержкой жидкости и накоплением жировых отложений. Гипогликемия слабой или умеренной степени в основном является дозозависимой. Со стороны ЦНСГоловокружение часто часто Головная боль часто Со стороны сердечно-сосудистой системыСердечная недостаточность/отек легких часто часто Ишемия миокарда часто часто часто часто Увеличение числа случаев развития сердечной недостаточности наблюдалось при присоединении росиглитазона к терапии, основанной на сульфонилмочевине или инсулине. Число наблюдений не позволяет сделать однозначный вывод о связи с величиной дозы препарата, однако частота случаев выше для суточной дозы росиглитазона 8 мг по сравнению с суточной дозой 4 мг. Симптомы ишемии миокарда чаще наблюдались при назначении росиглитазона пациентам, находящимся на инсулинотерапии. Данные о способности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Ретроспективный анализ в основном коротких клинических исследований с плацебо, но не с препаратом сравнения говорит о связи между приемом росиглитазона и риском развития ишемии миокарда. Эти данные не подтверждены длительными клиническими исследованиями с препаратами сравнения (метформином и/или сульфонилмочевиной), а связь между росиглитазоном и риском развития ишемии не установлена. Повышенный риск развития ишемического поражения миокарда наблюдался у пациентов, находившихся во время клинических исследований на базисной терапии нитратами. Росиглитазон не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующую терапию нитратами. Со стороны пищеварительной системыЗапор (легкий или умеренный) часто часто часто часто Со стороны костно-мышечной системыПереломы костей часто Миалгия часто Большинство сообщений касались переломов предплечья, кисти и стопы у женщин Со стороны организма в целомОтеки часто часто очень часто очень часто Отеки от легкой до умеренной степени тяжести, часто дозозависимы. В постмаркетинговый период зарегистрированы следующие нежелательные реакцииАллергические реакции: очень редко — анафилактические реакции.Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — хроническая сердечная недостаточность/отек легких.Отчеты о развитии данных нежелательных реакций получены для росиглитазона, применяемого в качестве монотерапии и в комбинации с другими гипогликемическими средствами. Известно, что риск развития сердечной недостаточности значительно повышается у пациентов с сахарным диабетом по сравнению с пациентами, не имеющими диабета.Со стороны пищеварительной системы: редко отмечались сообщения о нарушениях функции печени, сопровождающихся повышением концентраций печеночных ферментов, однако причинно-следственная связь между лечением росиглитазоном и дисфункцией печени не установлена.Аллергические реакции: очень редко — ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд.Со стороны органов зрения: очень редко — макулярный отек.МетформинДанные клинических исследований и постмаркетингового периодаСо стороны пищеварительной системы: очень часто — диспептические явления (тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия). В основном развиваются при назначении препарата в высоких дозах и в начале лечения, в большинстве случаев проходят самостоятельно. Часто — металлический привкус во рту.Дерматологические реакции: очень редко — эритема. Отмечалась у пациентов с повышенной чувствительностью и была, в основном, легкой степени.Прочие: очень редко — лактацидоз, дефицит витамина В12.

Специальных исследований, касающихся взаимодействия Авандамета, не проводилось. Приведенные ниже данные отражают имеющуюся информацию о взаимодействиях отдельных активных компонентов Авандамета (росиглитазона и метформина). Росиглитазон Гемфиброзил (ингибитор CYP2C8) в дозе 600 мг 2 раза в сутки увеличивал CSS росиглитазона в 2 раза. Такое повышение концентрации росиглитазона связано с риском возникновения дозозависимых побочных эффектов, поэтому при сочетанном применении Авандамета с ингибиторами CYP2C8 может потребоваться снижение дозы росиглитазона. Другие ингибиторы CYP2C8 вызывали незначительное повышение системной концентрации росиглитазона. Рифампицин (индуктор CYP2C8) в дозе 600 мг/сут снижал концентрацию росиглитазона на 65%. Поэтому у пациентов, которые получают одновременно росиглитазон и индукторы фермента CYP2C8, необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости дозу росиглитазона. Повторный прием росиглитазона увеличивает Cmax и AUC метотрексата на 18% (90% CI: 11–26%) и 15% (90% CI: 8–23%), соответственно, по сравнению с такой же дозой метотрексата в отсутствии росиглитазона. Росиглитазон в терапевтических дозах не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику одновременно применяемых других пероральных гипогликемических препаратов, включая метформин, глибенкламид, глимепирид и акарбозу. Было показано, что росиглитазон не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику S(-)-варфарина (субстрат фермента CYP2C9). Росиглитазон не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина или варфарина и не изменяет антикоагулянтную активность последнего. Не наблюдалось также клинически значимого взаимодействия росиглитазона и нифедипина или пероральных контрацептивов (состоявших из этинилэстрадиола и норэтистерона) при одновременном применении, что подтверждает низкую вероятность взаимодействия росиглитазона с препаратами, которые метаболизируются при участии CYP3A4. Метформин При острой алкогольной интоксикации на фоне лечения комбинацией росиглитазон + метформин повышается риск развития лактацидоза, обусловленный метформином. Катионные препараты, которые выводятся путем почечной клубочковой секреции (в т.ч. циметидин) могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общую систему выведения (необходимо проводить тщательный контроль уровня глюкозы в крови и изменять в случае необходимости лечение при одновременном применении катионных препаратов, выводимых путем почечной клубочковой секреции). В/в введение рентгеноконтрастных препаратов, содержащих йод, может приводить к развитию почечной недостаточности, результатом которой может быть кумуляция метформина и развитие лактацидоза (применение метформина следует отменить до начала рентгенографии, возможно возобновление приема метформина не менее чем через 48 ч после проведения рентгенографии и положительной повторной оценки функции почек). Препараты, при применении которых требуется особая осторожность ГКС (системные и для местного применения), агонисты ?2-адренорецепторов, диуретики могут вызывать гипергликемию, поэтому при необходимости одновременного применения с Авандаметом требуется более частый контроль концентрации глюкозы крови, особенно в начале лечения; может потребоваться коррекция дозы Авандамета, в т.ч. при отмене препаратов. Ингибиторы АПФ могут уменьшать уровень глюкозы крови. При необходимости одновременного применения или отмены препаратов следует адекватно скорректировать дозу Авандамета.