Арзерра® (Arzerra)

Действующее вещество:
Фармакологическая группа: Моноклональные антитела [Противоопухолевые средства — моноклональные антитела]

Концентрат для приготовления раствора для инфузий	1 мл
активное вещество:	-
офатумумаб	20 мг
вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат -— 6,8 мг- динатрия эдетат -— 0,019 мг- полисорбат 80 -— 0,2 мг- аргинин -— 10 мг- натрия хлорид -— 2,98 мг- хлористоводородная кислота -— q.s.до рН 5,5- вода для инъекций -— q.s. до 1 мл	-

во флаконах стеклянных по 5 мл- в пачке картонной 3 флакона.

В/в, в виде инфузий.
Офатумумаб необходимо вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. В связи с потенциальной возможностью развития анафилактоидных реакций, инфузию офатумумаба стоит проводить в условиях немедленной доступности аппаратуры и медикаментов, необходимых для оказания экстренной помощи в таких ситуациях.
Перед использованием препарат должен быть разведен. Концентрированный раствор следует смешивать только с 0,9% раствором натрия хлорида для в/в введений (см. Способ использования). Не рекомендуется смешивать офатумумаб в емкости для введения с другими препаратами.
Премедикация
За 30 мин — 2 ч до введения офатумумаба больным необходимо провести премедикацию в соответствии со следующей схемой дозирования.
Таблица 1
Номер введения (доза)Доза ГКС в/вДоза анальгетикаДоза антигистаминного препарата1 (300 мг)Эквивалентная 100 мг преднизолонаЭквивалентная 1000 мг парацетамола (ацетаминофена)Эквивалентная 10 мг цетиризина2 (2000 мг)Эквивалентная 100 мг преднизолонаЭквивалентная 1000 мг парацетамола (ацетаминофена)Эквивалентная 10 мг цетиризина3–8 (2000 мг)Эквивалентная 0–100 мг преднизолона*Эквивалентная 1000 мг парацетамола (ацетаминофена)Эквивалентная 10 мг цетиризина9 (2000 мг)Эквивалентная 100 мг преднизолонаЭквивалентная 1000 мг парацетамола (ацетаминофена)Эквивалентная 10 мг цетиризина10–12 (2000 мг)Эквивалентная 50–100 мг преднизолона**Эквивалентная 1000 мг парацетамола (ацетаминофена)Эквивалентная 10 мг цетиризина* если второе введение завершается без развития серьезных нежелательных реакций, доза, по усмотрению врача, может быть снижена-
** если девятое введение завершается без развития серьезных нежелательных реакций, доза, по усмотрению врача, может быть снижена до эквивалентной 50 мг преднизолона.
Дозы
Рекомендованная доза составляет 300 мг офатумумаба для первого введения и 2000 мг офатумумаба — для всех последующих введений. Схема введения предусматривает 8 последовательных еженедельных введений, а 4–5 нед спустя — 4 последовательных ежемесячных (т.е. через каждые 4 нед) введения.
Первое и второе введения. Начальная скорость введения препарата при первом и втором введениях должна составлять 12 мл/ч (см. Способ использования). Во время введения его скорость следует постепенно увеличивать так, чтобы каждые 30 мин она удваивалась и возрастала до максимальной, равной 200 мл/ч (см. Способ использования).
Последующие введения. Если второе введение завершается без развития серьезных нежелательных реакций, связанных с введением, все остальные введения можно проводить с начальной скоростью 25 мл/ч, которая должна постепенно возрастать, удваиваясь каждые 30 мин до максимальной, равной 400 мл/ч (см. Способ использования).
Изменение дозы и возобновление лечения. Развитие нежелательных реакций, связанных с введением офатумумаба, может вызвать необходимость снижения скорости введения.
В случае развития слабо или умеренно выраженных нежелательных реакций введение следует прекратить и, если состояние больного остается стабильным, вновь возобновить со скоростью, равной половине той, на которой введение было прервано. Если к моменту прекращения введения офатумумаба из-за развития нежелательных реакций скорость не успела возрасти от исходной, равной 12 мл/ч, то при возобновлении введения его следует проводить со стандартной начальной скоростью, равной 12 мл/ч. В дальнейшем скорость введения с учетом переносимости препарата больным и по усмотрению врача можно увеличивать по стандартной схеме (так, чтобы скорость удваивалась не быстрее чем через каждые 30 мин).
В случае развития серьезных нежелательных реакций введение следует прекратить и, если состояние больного остается стабильным, вновь возобновить со скоростью 12 мл/ч. В дальнейшем скорость введения, с учетом переносимости препарата больным и по усмотрению врача можно увеличивать по стандартной схеме (так, чтобы скорость удваивалась не быстрее чем через каждые 30 мин).
Способ использования
1. Перед разведением офатумумаба
Перед разведением проверить концентрат офатумумаба на предмет наличия в нем частиц и изменения цвета. Не использовать офатумумаб, если его цвет изменен. Концентрат может содержать небольшое количество видимых (прозрачных или беловатых) аморфных частиц офатумумаба. Эти частицы будут удалены фильтрами, входящими в комплект для введения.
Не встряхивать флакон с офатумумабом перед проведением описанной проверки.
2. Как приготовить раствор для в/в введения
Перед введением концентрат офатумумаба необходимо развести в 0,9% растворе натрия хлорида для в/в введения в асептических условиях.
Доза 300 мг — использовать 3 флакона, по 5 мл во флаконе (суммарно 15 мл):
- из емкости с 0,9% раствором натрия хлорида для в/в введения объемом 1000 мл отобрать и удалить 15 мл-
- из каждого из 3 флаконов с офатумумабом отобрать по 5 мл концентрата (всего 15 мл) и ввести их в емкость объемом 1000 мл-
- не встряхивать емкость, перемешать содержимое путем осторожного переворачивания.
Доза 2000 мг
Доза 2000 мг из флаконов по 5 мл — использовать 20 флаконов, по 5 мл во флаконе (суммарно — 100 мл)
Доза 2000 мг из флаконов по 50 мл — использовать 2 флакона по 50 мл во флаконе (суммарно — 100 мл):
Для получения дозы 2000 мг:
- из емкости с 0,9% раствором натрия хлорида для в/в введения объемом 1000 мл отобрать и удалить 100 мл-
- из каждого из 20 флаконов с офатумумабом отобрать по 5 мл концентрата (всего 100 мл) или из каждого из 2 флаконов с офатумумабом отобрать по 50 мл концентрата (всего — 100 мл) и ввести их в емкость объемом 1000 мл-
- не встряхивать емкость, перемешать содержимое путем осторожного переворачивания.
3. Введение
Офатумумаб не следует вводить в/в быстро или болюсно. Для в/в введения используются прилагаемые к препарату инфузионные системы со встроенными фильтрами.
Концентрат офатумумаба для приготовления раствора для инфузий не содержит консервантов, поэтому его разведение следует проводить в асептических условиях. Приготовленный раствор для инфузий необходимо хранить при температуре не выше 25 °C и использовать в течение 24 ч после приготовления. По истечении этого срока остатки раствора следует уничтожить.
Офатумумаб не следует смешивать или вводить одновременно с другими препаратами или растворами для в/в введения. Чтобы этого избежать, перед и после введения офатумумаба необходимо промыть систему для введения 0,9% раствором натрия хлорида.
При первом и втором введении препарат следует вводить в течение 6,5 ч через инфузионную систему или через постоянный катетер в соответствии со следующей схемой.
Таблица 2
Схема 1-го и 2-го введений офатумумаба
Время, минСкорость инфузии, мл/ч0–301231–602561–905091–120100Более 121200Если второе введение прошло без развития серьезных нежелательных реакций, остальные введения (3–12) следует проводить в течение 4 ч через инфузионную систему или через постоянный катетер в соответствии со следующей схемой.
Таблица 3
Схема введений офатумумаба с 3-го по 12-е
Время, минСкорость инфузии, мл/ч0–302531–605061–9010091–120200Более 121400Особые группы пациентов
Дети. Безопасность и эффективность офатумумаба у детей младше 18 лет не исследовалась.
Пациенты пожилого возраста. Какого-либо заметного влияния возраста на эффективность и безопасность препарата отмечено не было. Учитывая имеющиеся данные по эффективности и безопасности препарата у пожилых лиц, никакой корректировки дозы в этой группе не требуется.
Нарушение функции почек. Каких-либо специальных исследований фармакокинетики офатумумаба у больных с нарушением функции почек не проводилось. Тем не менее, маловероятно, что для больных с нарушением функции почек потребуется корректировать дозу препарата.
Нарушение функции печени. Каких-либо специальных исследований фармакокинетики офатумумаба у больных с нарушением функции печени не проводилось. Тем не менее, маловероятно, что для больных с нарушением функции печени потребуется корректировать дозу препарата.

Фармакологическое действие - противоопухолевое.

Механизм действия. Офатумумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело (изотип IgG1), специфически связывающееся с эпитопом, который включает и малую, и большую внеклеточные петли молекулы CD20. Молекула CD20 является трансмембранным фосфопротеином, который экспрессируется на В-лимфоцитах, начиная с пре-В клеток до зрелых В-лимфоцитов, а также на клетках В-клеточных опухолей. В-клеточные опухоли включают хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) (обычно сопровождающийся более низкой степенью экспрессии CD20) и неходжкинские лимфомы (в >90% опухолей уровень экспрессии CD20 высокий). При связывании с антителом молекула CD20 остается на мембране клетки, не удаляется с ее поверхности (шеддинг) и не поступает внутрь клетки (интернализация).Связывание офатумумаба с расположенным вблизи мембраны специфическим эпитопом молекулы CD20 вызывает связывание и активацию комплемента на поверхности клетки, что приводит к развитию комплементзависимой цитотоксической реакции и лизису опухолевой клетки. Было показано, что офатумумаб вызывает выраженный лизис клеток, сопровождающийся высоким уровнем экспрессии защитных белков комплемента. Кроме того, связывание офатумумаба вызывает гибель клеток и по механизму антителозависимой клеточной цитотоксичности. Было также показано, что офатумумаб вызывает лизис клеток как с высокой, так и с низкой экспрессией CD20, а также клеток, устойчивых к ритуксимабу.Фармакодинамические свойстваУ больных с гематологическими опухолевыми заболеваниями содержание В-клеток в крови снижалось уже после первого введения офатумумаба. У больных с рефрактерным ХЛЛ среднее снижение содержания В-клеток в крови после первого введения составляло 23%, а после 8-го введения — 92%. У большинства больных содержание В-клеток в крови оставалось низким на протяжении всего курса лечения, а затем постепенно возрастало (однако и через 3 мес после окончания курса лечения офатумумабом среднее содержание В-клеток было на 68% ниже их концентрации до лечения).ИммуногенностьБелковые препараты, подобные офатумумабу, могут вызывать иммунный ответ, однако образование антител против офатумумаба может быть менее интенсивным, чем обычно, поскольку офатумумаб является, во-первых, человеческим антителом, а во-вторых, вызывает гибель В-клеток.В основном клиническом исследовании антитела к офатумумабу выявлены не были- кроме того, концентрации офатумумаба в крови были очень низкими, что делало выявление таких антител маловероятным.

гиперчувствительность к офатумумабу или другим компонентам препарата; тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин); беременность и период кормления грудью; детский и подростковый возраст (до 18 лет). С осторожностью: гепатит В в анамнезе, нарушение функции легких и заболевания сердца в анамнезе.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо-физиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (?1/10)- часто (?1/100 и <1/10)- нечасто (?1/1000 и <1/100)- редко (?1/10000 и <1/1000)- очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи)- неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.Со стороны органов кроветворения: очень часто — нейтропения, анемия- часто — фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения- нечасто — агранулоцитоз, коагулопатия, лимфопения, аплазия эритроцитарного ростка.Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность- нечасто — анафилактические реакции, включая анафилактический шок.Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — синдром лизиса опухоли.Со стороны ССС: часто — тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — боли в гортанно-глоточной области, одышка, кашель, бронхоспазм, дискомфорт в области грудной клетки, заложенность носа, гипоксия.Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, непроходимость тонкого отдела кишечника, диарея.Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сыпь- часто — зуд, крапивница, приливы.Общие реакции: часто — усталость, озноб, гипергидроз, синдром выброса цитокинов, гипертермия, боли в спине.Вторичные инфекции: очень часто — бронхит, пневмония- часто — сепсис, септический шок, инфекция Herpes zoster, инфекции мочевыводящих путей- частота неизвестна — прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМОЛЭП), гепатит В.

Каких-либо исследований лекарственных взаимодействий между офатумумабом и другими препаратами не проводилось. При совместном применении офатумумаба с препаратами, обладающими иммуносупрессивной активностью, возможно увеличение риска развития инфекционных заболеваний.