Арава® (Arava®)

Действующее вещество:
Фармакологическая группа: Иммунодепрессивное средство [Иммунодепрессанты]

Внутрь, глотая целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Прием пищи никак не влияет на всасывание лефлуномида.
Режим дозирования
Лечение РА. Обычно начинают с однократного в течение суток приема внутрь ударной дозы 100 мг в течение 3 дней (для этого имеется форма выпуска таблетки 100 мг по 3 табл. в упаковке). Однако исключение применения нагрузочной дозы может снизить риск развития побочных явлений (особенно со стороны ЖКТ и влияние на активность печеночных ферментов в крови). Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида 1 раз в сутки. При приеме поддерживающей дозы 20 мг 1 раз в сутки сразу с начала лечения (т.е. без приема нагрузочной дозы) эффективность препарата при РА не уменьшалась. В случае плохой переносимости 20 мг возможно снижение дозы до 10 мг 1 раз в сутки (поэтому в наличии имеются таблетки по 10 и 20 мг).
Лечение псориатического артрита (ПсА). Начинается также с нагрузочной дозы 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. Поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида 1 раз в сутки.
При обоих показаниях терапевтический эффект обычно проявляется через 4 нед и может нарастать в дальнейшем до 4–6 мес. Терапия обычно проводится в течение длительного времени.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции печени. Рекомендации по коррекции дозы или отмене препарата в зависимости от выраженности или стойкости подъема аланинаминотрансферазы (АЛТ) на фоне приема препарата см в разделе «Особые указания».
Пациенты с нарушением функции почек. Имеющегося в настоящее время опыта недостаточно для дачи специальных рекомендаций по режиму дозирования у пациентов с нарушенной функцией почек. Следует учитывать, что активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам.
Пациенты пожилого возраста. Не требуется коррекция дозы у пациентов старше 65 лет.

Фармакологическое действие - антипролиферативное, иммунодепрессивное, иммуномодулирующее, противовоспалительное.

Арава® принадлежит к классу базисных противоревматических препаратов и обладает антипролиферативными, иммуномодулирующими, иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. А771726 в условиях in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита (РА).Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к ИЛ-2 (СВ-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая РА.Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме РА.Терапевтический эффект обычно проявляется через 4–6 нед и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4–6 мес.

гиперчувствительность к лефлуномиду или любому другому компоненту препарата; нарушения функции печени; тяжелый иммунодефицит (например СПИД); значительные нарушения костномозгового кроветворения или выраженная анемия, лейкопения или тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного и псориатического артритов); тяжелые, неконтролируемые инфекции; умеренная или тяжелая почечная недостаточность (ввиду малого опыта клинического наблюдения); тяжелая гипопротеинемия (например при нефротическом синдроме); мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата (связанном с его возможным влиянием на сперматозоиды отца) и о необходимости применения надежных средств контрацепции; беременность или отсутствие надежной контрацепцией у женщин детородного возраста, в период лечения лефлуномидом и затем до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0,02 мг/л (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»). Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом; период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»); пациенты младше 18 лет (данные об эффективности и безопасности в этой группе больных отсутствуют). С осторожностью: пациенты с интерстициальными заболеваниями легких (повышенный риск развития интерстициального поражения легких, см. «Особые указания»); пациенты с анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией и нарушениями костномозгового кроветворения в анамнезе; пациенты, недавно получавшие или получающие одновременно с лефлуномидом лекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием; пациенты с не связанными с ревматоидным артритом значимыми отклонениями от нормы гематологических показателей до начала лечения лефлуномидом (требуется частый гематологический контроль, см. «Особые указания»); возраст более 60 лет; одновременное применение других нейротоксических препаратов; сахарный диабет (повышенный риск развития периферической нейропатии, см. «Особые указания»); почечная недостаточность легкой степени (Cl креатинина менее 80, но более 50 мл/мин) (ограниченный опыт клинического применения).

Классификация предполагаемой частоты побочных явлений: очень часто — ?1/10- часто — ?1/100, но <1/10- нечасто — ?1/1000, но <1/100- редко — ?1/10000, но <1/1000- очень редко — <1/10000- частота неизвестна — на основании имеющихся данных частоту оценить нельзя.Со стороны ССС: часто — повышение АД.Со стороны ЖКТ: часто — диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражение слизистой оболочки полости рта (например афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта), боли в животе- нечасто — нарушение вкусовых ощущений- очень редко — панкреатит.Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальный пневмонит) с возможным летальным исходом.Со стороны обмена веществ и питания: часто — слабое повышение КФК, снижение массы тела- нечасто — гипокалиемия, слабая гиперлипидемия, незначительная гипофосфатемия- частота неизвестна — повышение уровня ЛДГ- гипоурикемия (за счет урикозурического эффекта).Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, парестезии- нечасто — беспокойство- очень редко — периферическая нейропатия.Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна — тендосиновит и разрыв сухожилий (причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не установлена).Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — усиленное выпадение волос, экзема, зуд, сухость кожных покровов- очень редко — токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона (на настоящий момент причинную взаимосвязь с лечением лефлуномидом установить не удалось, но она не может быть исключена)- частота неизвестна — кожная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза.Со стороны иммунной системы: часто — легкие аллергические реакции, включая макулопапулярную сыпь и другие виды сыпи- нечасто — крапивница- очень редко — серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, в т.ч. кожный некротизирующий васкулит (из-за основного заболевания причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не может быть установлена).Инфекционные и паразитарные заболевания: редко — развитие тяжелых инфекций и сепсиса, которые могут быть фатальными. Лекарственные препараты с иммуносупрессивным действием могут делать пациента более восприимчивым к инфекциям, включая оппортунистические. Может незначительно возрасти частота возникновения ринита, бронхита и пневмонии.Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения (лейкоциты >2000/мкл)- нечасто — анемия, небольшая тромбоцитопения (тромбоциты <100000/ мкл) редко — панцитопения (вероятно, за счет антипролиферативного действия), лейкопения (лейкоциты <2000/мкл), эозинофилия- очень редко — агранулоцитоз. Недавнее, сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть ассоциировано с большей степенью риска гематологических эффектов.Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности печеночных трансаминаз (особенно АЛТ, реже — ГГТП и ЩФ), гипербилирубинемия- редко — гепатит, желтуха/холестаз- очень редко — тяжелые поражения печени, такие, как печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут быть фатальными.Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения.Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна — незначительное снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и их подвижности.Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: известно, что при использовании некоторых иммуносупрессивных препаратов увеличивается риск малигнизации, особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний.

Усиление побочных явлений может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных (включая алкоголь) или гематотоксичных и иммуносупрессивных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания» (см. «Особые указания»). У больных РА не было обнаружено никакого фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10–20 мг/сут) и метотрексатом (10–25 мг в неделю). Однако у некоторых ( у 5 из 30) пациентов с РА при одновременном приеме лефлуномида ( 10–20 мг/сут) и метотрексата ( 10–25 мг в неделю) наблюдалось 2–3-кратное повышение активности печеночных ферментов в крови, а у других 5 пациентов наблюдалось более, чем 3-кратное повышение активности печеночных ферментов в крови. Во всех случаях эти явления исчезали, у одних — при продолжении приема обоих препаратов, а у других — после прекращения приема лефлуномида. Больным, принимающим лефлуномид, рекомендуется не назначать колестирамин или активированный уголь, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что это обусловлено нарушением кишечно-печеночной рециркуляции А771726 и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа. Если пациент уже принимает НПВС и/или кортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом. Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно не известны. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450), Cmax А771726 в крови возросла примерно на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен. Исследования in vitro показали, что А771726 угнетает активность цитохрома Р4502С9 (CYP2C9). Лекарственными препаратами, метаболизирующимися с помощью изофермента СУР2С9, являются фенитоин, толбутамид, варфарин и многие НПВС. В клинических испытаниях не наблюдалось никаких проблем при совместном введении лефлуномида и НПВС, метаболизирующихся CYP2C9. С особой осторожностью следует давать лефлуномид вместе с фенитоином и толбутамидом, т.к. нельзя исключить возможности их взаимодействия с лефлуномидом на уровне метаболизма, хотя клинические данные по такому взаимодействию отсутствуют. Сообщалось об увеличении ПВ при одновременном применении лефлуномида и варфарина. В исследовании, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта таблеток обнаружено не было, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в свой обычный диапазон. В настоящее время нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например хлорохин и гидроксихлорохин), препаратами золота (в/м или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными ЛС (за исключением метотрексата — см. выше). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например гепато- или гематотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например метотрексатом) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть связано с большей степенью риска гематологических воздействий. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний. Вакцинация. Нет никаких клинических данных относительно действенности и безопасности вакцинации в условиях лечения лефлуномидом. Тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. Следует учитывать длительный T1/2 препарата Арава® при планировании вакцинации живой вакциной после его отмены.