Ангиокс® (Angiox)

Действующее вещество:
Фармакологическая группа: Тромбина ингибитор прямой [Антикоагулянты]

В/в. При проведении ЧТКВ препарат Ангиокс® вводят в/в струйно в дозе 0,75 мг/кг с последующим немедленным продолжением инфузии со скоростью 1,75 мг/кг/ч до окончания процедуры.
При необходимости введение препарата в этой же дозе может продолжаться еще в течение 4 ч после окончания ЧТКВ, а затем, в последующие 4–12 ч — в дозе 0,25 мг/кг/ч. После проведения ЧТКВ больные должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления симптомов ишемии миокарда.
Для больных нестабильной стенокардией или ОИМ без повышения ST-сегмента начальная доза препарата Ангиокс®, которая вводится в/в струйно, составляет 0,1 мг/кг с последующей немедленной инфузией препарата в дозе 0,25 мг/кг/ч в течение не более 72 ч. Если больному планируется проведение ЧТКВ, перед процедурой дополнительно струйно вводится бивалирудин в дозе 0,5 мг/кг с последующей инфузией препарата в дозе 1,75 мг/кг/ч до окончания процедуры. После окончания ЧТКВ введение препарата может продолжаться в течение последующих 4–12 ч в дозе 0,25 мг/кг/ч.
У больных, которым предстоит аорто-коронарное шунтирование (АКШ) на работающем сердце, инфузию препарата проводят до начала хирургической процедуры. Непосредственно перед АКШ бивалирудин вводят в/в струйнов дозе 0,5 мг/кг c последующей инфузией препарата в дозе 1,75 мг/кг/ч до окончания АКШ. Если АКШ планируют проводить в условиях искусственного кровообращения, в/в введение бивалирудина следует прекратить за 1 ч до операции, после чего рекомендуется начать лечение нефракционированным гепарином (НГ).
Для оценки активности бивалирудина могут быть использованы показатели АВС. Величина АВС через 5 мин после струйного введения бивалирудина должна составлять(365±100) с. Если этот показатель через 5 мин после введения препарата не превышает 225 с необходимо повторно струйно ввести бивалирудин в дозе 0,3 мг/кг. При значениях АВС более 225 с, дальнейшего контроля этого показателя не требуется при поддержании дозы препарата в пределах 1,75 мг/кг/ч. Для того чтобы уменьшить риск получения низких значений АВС, приготовленный концентрат и разведенный раствор препарата необходимо тщательно перемешивать перед введением и начальную дозу вводить быстро. Артериальный катетер может быть удален через 2 ч после прекращения инфузии бивалирудина без последующего контроля АВС.
Особенности применения у отдельных групп пациентов
Дети и подростки.Безопасность и эффективность бивалирудина у пациентов в возрасте младше 18 лет не изучались.
Пожилые пациенты. У пожилых пациентов необходимо проявлять осторожность из-за возможного, связанного с возрастом, снижения почечной функции.
Применение у пациентов с нарушениями функций почек. При тяжелой почечной недостаточности (СКФ <30 мл/мин), в т.ч. у пациентов, находящихся на диализе, препарат Ангиокс® противопоказан. При нарушении почечной функции дозу/скорость инфузии необходимо скорректировать. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 30–59 мл/мин), которым предстоит ЧТКВ и не зависимо от того, получали они бивалирудин по поводу острого коронарного синдрома (ОКС) или нет, скорость инфузии должна быть снижена до 1,4 мг/кг/ч. Первоначальная доза 0,75 мг/кг, которую вводят струйно, не изменяется. У больных с ОКС и нарушением почечной функции легкой и средне-тяжелой степени рекомендуемую дозу препарата Ангиокс® (0,1 мг/кг струйно/0,25 мг/кг/ч в виде инфузии) изменять не следует.У пациентов с нарушенной почечной функцией во время проведения ЧТКВ рекомендуется проводить контроль времени свертывания, например АВС. Значение АВС необходимо проверять через 5 мин после струйного введения первоначальной дозы. Если величина АВС составляет менее 225 с, то необходимо повторно струйно ввести препарат в дозе 0,3 мг/кг и еще раз проверить АВС через 5 мин после введения повторной дозы.
Применение у пациентов с нарушениями функций печени. Коррекция дозы не требуется. Фармакокинетические исследования свидетельствуют о том, что метаболизм бивалирудина в печени ограничен, поэтому безопасность и эффективность бивалирудина у пациентов с печеночной недостаточностью специально не изучались.
Одновременное назначение с другими антикоагулянтами.У больных ОИМ с повышением сегмента ST, которым планируется ЧТКВ, стандартная терапия на догоспитальном этапе должна включать клопидогрел и в ряде случаев — НГ. Больным можно вводить препарат Ангиокс® через 30 мин после окончания в/в инфузии НГ или через 8 ч после п/к инъекции низкомолекулярного гепарина (НМГ). Препарат Ангиокс® можно назначать одновременно с ингибитором гликопротеина GPIIb/IIIa.
Рекомендации по приготовлению раствора и проведению инфузии. Во флакон с препаратом Ангиокс® добавляют 5 мл воды для инъекций и осторожно покачивают флакон до полного растворения и получения прозрачного раствора. С помощью стерильного шприца с иглой из флакона отбирают 5 мл полученного раствора, который далее разводят раствором декстрозы (глюкозы) 5% или раствором натрия хлорида 0,9% до общего объема 50 мл для получения конечной концентрации бивалирудина 5 мг/мл. Приготовленный восстановленный раствор и разведенный раствор должны быть прозрачными или слегка опалесцировать, от бесцветного до светлого желтого цвета. Если раствор имеет другой цвет или в нем определяются видимые включения, его использование не допускается. Восстановленный раствор хранить при температуре от 2 до 8 °C не более 24 ч. Разведенный раствор хранить при температуре 25 °C не более 24 ч.

Фармакологическое действие - антикоагулянтное.

Препарат Ангиокс® содержит бивалирудин — избирательный, обратимый и прямой ингибитор тромбина, который связывается с каталитическим участком тромбина, а также с анионсвязывающим участком как свободного, так и связанного с фибрином тромбина.Тромбин играет центральную роль в процессе тромбообразования, расщепляя фибриноген с образованием мономеров фибрина и активируя фактор свертывания XIII с образованием активного фактора свертывания XIIIa, который способствует образованию ковалентных поперечных связей между молекулами фибрина, что приводит к образованию устойчивого тромба.Тромбин также активирует факторы свертывания V и VIII, способствуя дальнейшему образованию тромбина, и активирует тромбоциты, стимулируя их агрегацию и высвобождение гранул. Бивалирудин ингибирует каждый из этих эффектов тромбина.Связывание бивалирудина с тромбином, а следовательно, подавление активности последнего, является обратимым, поскольку тромбин медленно расщепляет бивалирудин, Арг3-Про4 — связь, что приводит к восстановлению функции активного участка тромбина. Поэтому первоначально бивалирудин действует как полный неконкурентный ингибитор тромбина, но с течением времени становится конкурентным ингибитором, способным первоначально ингибировать взаимодействие молекул тромбина с другими субстратами сгустка и при необходимости ингибировать процесс коагуляции.Бивалирудин увеличивает активированное частичное протромбиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ) и протромбиновое время (ПВ) нормальной человеческой плазмы in vitro в зависимости от концентрации. Бивалирудин не вызывает агрегацию тромбоцитов в сыворотке, полученной от пациента с синдромом гепарин-индуцированной тромбоцитопении/тромбоза в анамнезе.У здоровых добровольцев и пациентов бивалирудин проявляет антикоагулянтную активность, зависящую от дозы и концентрации, что подтверждается увеличением активированного времени свертывания (АВС), АЧТВ, ПВ/МНО (международное нормализованное отношение) и тромбинового времени (ТВ). В/в введение бивалирудина вызывает значимое антикоагулянтное действие уже через несколько минут.Бивалирудин оказывает противотромботическое действие во время проведения чрескожного транслюминального коронарного вмешательства (ЧТКВ) и стентирования.Фармакодинамические эффекты бивалирудина могут быть оценены измерением противосвертывающей активности, включая АВС. Величина АВС положительно коррелирует с дозой и концентрацией бивалирудина в плазме. АВС остается без изменений при лечении в сочетании с ингибитором гликопротеина GPIIb/IIIa.Имеющиеся данные свидетельствуют о безопасности и возможности использования бивалирудина у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией и синдромом гепарин-индуцированной тромбоцитопенией с тромботическим синдромом, однако информация ограничена.

повышенная чувствительность к бивалирудину или другим компонентам препарата, а также к гирудину (к пиявкам); активное кровотечение или повышенный риск кровотечения из-за врожденных или приобретенных нарушений гемостаза; тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия; подострый бактериальный эндокардит; тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин), в т.ч. у пациентов, находящихся на диализе; детский возраст до 18 лет (отсутствие данных по эффективности и безопасности). С осторожностью: препарат Ангиокс® следует применять с осторожностью при проведении бета-брахитерапии, учитывая случаи тромбообразования при проведении гамма-брахитерапии.

Ниже представлены сводные данные о побочных реакциях, отмеченных в ходе клинических исследований у пациентов, получавших бивалирудин, в соответствии с частотой встречаемости: очень часто (?1/10)- часто (?1/100, <1/10)- нечасто (?1/1000, <1/100) и редко (?1/10000, <1/1000).Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения, анемия, повышение МНО.Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и шок).Со стороны нервной системы: нечасто — внутричерепное кровоизлияние- редко — головная боль.Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко — кровотечение из уха.Со стороны сердца: нечасто — тромбоз коронарных артерий, перикардиальное кровотечение, стенокардия, желудочковая тахикардия, брадикардия.Со стороны сосудов: очень часто — незначительные кровотечения различной локализации- часто — значительные кровотечения различной локализации (включая случаи с летальным исходом), тромбоз (включая случаи с летальным исходом), незначительные кровотечения- нечасто — гематома, снижение АД, сосудистые аномалии- редко — сосудистая псевдоаневризма.Со стороны ЖКТ: нечасто — забрюшинное кровотечение, рвота кровью, желудочно-кишечное кровотечение, мелена, кровоточивость десен, тошнота- редко — эзофагеальное кровотечение, внутрибрюшинное кровотечение, забрюшинная гематома.Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки: нечасто — легочное кровотечение, глоточное кровотечение, кровохарканье, носовое кровотечение, одышка.Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кровоподтек- редко — крапивница, сыпь.Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — гематурия.Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — боль в груди, боль в спине, боль в паховой области.Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — кровотечение в месте пункции сосуда, гематома в месте пункции сосуда (диаметр 5 см, ушиб, боль в месте инъекции- редко — реакции в месте введения.Травмы, интоксикации и осложнения процедур: часто — тромбоз коронарного стента (включая случаи с летальным исходом)- нечасто — реперфузионное повреждение (замедленный реперфузионный кровоток или его отсутствие).Кровотечения. Данные о кровотечениях оценивались отдельно от других нежелательных явлений (табл. 2).Таблица 2Частота кровотечений в зависимости от их локализации (бивалирудин в сравнении с гепарином + ингибитор гликопротеина IIb/IIIa)Локализация кровотеченияБивалирудин (n=2994), %Гепарин + ингибитор гликопротеина IIb/IIIa (n=3008), %Величина рМесто установки сосудистого катетера0,82,50,001Другое место пункции сосуда0,20,21Забрюшинное0,20,50,062Желудочно-кишечное0,10,60,003Ухо, нос или глотка0,10,30,085Мочеполовое<0,10,20,125Внутричерепное<0,10,11Сердечно-легочное0,10,30,035Другая0,40,50,556В таблице 3 представлена частота значительных кровотечений в основных клинических исследованиях бивалирудинаТаблица 3Частота значительных кровотечений в ходе клинических исследований бивалирудинаСтатистикаВид терапииБивалирудинБивалирудин + ингибитор гликопротеина IIb/IIIaНГ/эноксапарин* + ингибитор гликопротеина IIb/IIIaНомер исследования1232123Количество пациентов2994461218004604300846031802Значительные кровотечения согласно критериям протокола и популяции исследования,%2.435,15,34,15,78,8Кровотечения в результате тромболизиса при ишемии миокарда (не связанные с АКШ),%0.40,91,81,.80,81,93,2*Эноксапарин использовался в качестве препарата сравнения только в одном из исследований.В целом, незначительные кровотечения наблюдались очень часто (?1/10), а значительные — часто (?1/100 и <1/10).Как незначительные, так и значительные кровотечения достоверно реже наблюдались в группе, получавшей бивалирудин относительно группы сравнения, получавшей гепарин и ингибитор гликопротеина IIb/IIIa. Значительное кровотечение возникало чаще всего в месте введения катетера (см. табл. 3). Другими, более редкими локализациями геморрагических осложнений (частота ?1/1000 и <1/100), являлись альтернативные места пункции, забрюшинное пространство, ЖКТ, ухо, нос и глотка.Дополнительная информацияНежелательные явления наблюдались чаще у женщин и пациентов старше 65 лет.

Фармацевтическое Проводились исследования лекарственного взаимодействия с ингибиторами агрегации тромбоцитов, включавшие ацетилсалициловую кислоту, тиклопидин, клопидогрел, абциксимаб, эптифибатид и тирофибан. Полученные результаты указывают на отсутствие фармакодинамического взаимодействия с этими ЛС. С учетом механизма действия этих препаратов, можно предполагать, что применение бивалирудина совместно с антикоагулянтами (гепарином, варфарином), тромболитиками или антиагрегантами сопровождается повышением риска кровотечения.