Альдуразим® (Aldurazyme)

Действующее вещество:
Фармакологическая группа: Пищеварительный тракт и продукты метаболизма — ферменты [Ферменты и антиферменты]

Лечение Альдуразимом должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с МПС-I или с другими наследственными метаболическими заболеваниями. Введение Альдуразима должно проводиться в соответствующей клинической обстановке, при наличии оснащения, необходимого для оказания экстренной медицинской помощи.
Рекомендованный режим дозирования Альдуразима: еженедельное введение в дозе 100 ЕД/кг в виде в/в инфузии. Начальная скорость введения, составляющая 2 ЕД/кг/ч, при хорошей переносимости может постепенно увеличиваться каждые 15 мин, максимально до 43 ЕД/кг/ч. Весь необходимый объем раствора должен быть введен приблизительно в течение 3–4 ч. Для получения информации о проведении премедикации смотри раздел «Особые указания», а для получения дополнительных инструкций смотри раздел «Инструкция по использованию и обращению с препаратом».
Безопасность и эффективность Альдуразима у пациентов старше 65 лет не определялись, в связи с чем для пациентов этой возрастной группы не могут быть даны рекомендации по режиму дозирования.
Безопасность и эффективность Альдуразима у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не определялись, в связи с чем не могут быть даны рекомендации по режиму дозирования у таких пациентов.

Причиной болезней накопления мукополисахаридов является недостаточность специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ). Мукополисахаридоз типа I (МПС-I) является гетерогенным и поражающим различные органы и системы заболеванием, характеризующимся недостаточностью альфа-L-идуронидазы — лизосомальной гидролазы, которая катализирует гидролиз терминальных остатков альфа-L-идуроновой кислоты — дерматан сульфата и гепаран сульфата. Снижение или отсутствие активности альфа-L-идуронидазы приводит к накоплению ГАГ (дерматан сульфата и гепаран сульфата) в клетках и тканях разных типов.Ферментозаместительная терапия предназначена для восстановления уровня энзиматической активности, достаточного для гидролиза накопленных субстратов и для предотвращения их дальнейшего накопления. После в/в введения ларонидаза быстро выводится из системного кровотока и поглощается клетками, поступая в их лизосомы, по-видимому, через маннозо-6-фостатные рецепторы.Очищенная ларонидаза является гликопротеином с молекулярной массой приблизительно 83 кДа. После расщепления ларонидазы по N-окончаниям в ее составе обнаруживается 628 аминокислотных остатков. Ее молекула содержит 6 сайтов (участков), связывающихся через аминогруппу с разными по структуре олигосахаридами.Было произведено три клинических испытания Альдуразима для доказательства его эффективности и безопасности. Два клинических исследования были сфокусированы в основном на оценке влияния препарата Альдуразим® на такие системные проявления МПС-I, как гепатомегалия, ограничение подвижности суставов, рестриктивное поражение легких, обструкция верхних дыхательных путей и глазная патология. Целью исследования с участием пациентов младше пяти лет было изучение безопасности и фармакокинетики Альдуразима. На настоящий момент клинические данные, демонстрирующие благоприятное воздействие препарата на неврологические проявления данного заболевания, отсутствуют.Безопасность и эффективность Альдуразима была оценена в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 3, проведенном у 45 пациентов в возрасте от 6 до 43 лет. Хотя в исследование были включены пациенты, представляющие полный спектр этого заболевания, большинство вошедших в него пациентов имели промежуточный фенотип, и только у одного пациента имел место тяжелый фенотип. В исследование включались пациенты с форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ) менее 80% от расчетной (исходя из роста пациента), способные стоять в течение 6 мин и проходить 5 м.Пациенты еженедельно получали или Альдуразим® в дозе 100 ЕД/кг или плацебо в общей сложности в течение 26 нед. Главными показателями эффективности были изменение % ФЖЕЛ от расчетного нормального значения и абсолютное значение расстояния, преодолеваемого во время теста с шестиминутной ходьбой. По завершении программы этого клинического исследования фазы 3 все пациенты последовательно включались в открытое продолжение данного клинического исследования, во время которого они еженедельно получали Альдуразим® в дозе 100 ЕД/кг массы тела.После 26 нед лечения в группе пациентов, получавших Альдуразим®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, отмечалось улучшение дыхательной функции в среднем на 5,6%, оцениваемое по изменению значения % ФЖЕЛ от расчетного нормального. В отношении способности к ходьбе, оцениваемой с помощью теста с шестиминутной ходьбой, было продемонстрировано увеличение проходимого расстояния в среднем на 38,1 м по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо.В последующие 50 нед лечения в рамках открытого продолжения этого исследования улучшение параметра ФЖЕЛ сохранялось. Было продемонстрировано дальнейшее увеличение способности к ходьбе: по сравнению с исходным проходимое за 6 мин расстояние увеличивалось в среднем на 42,9 м.
ПоказательКлиническое исследование фазы 3, 26нед лечения (в сравнении с плацебо)Продолжение клинического исследованияфазы 3, всего 50 нед лечения (в сравнении с плацебо)
ЗначениеЗначение pДоверительный интервал (95%)ЗначениеЗначение pДоверительный интервал (95%)
ФЖЕЛ, %Среднее — 5,6-Среднее — 5,90,032,52–9,28
Медиана — 3,00,0090,9–8,6Медиана — 3,4
Тест с шестиминутной ходьбой. мСреднее — 38,1-Среднее — 42,90,00516,27–69,53
Медиана — 38,50,066-2,0–79,0Медиана — 48,0У 80% пациентов с исходным увеличением размера печени наблюдалась нормализация ее размеров. Происходило быстрое (за первые 4 нед) уменьшение выделения ГАГ с мочой, которое сохранялось на протяжении всего оставшегося времени исследования. К 50-й неделе наблюдалось уменьшение содержания ГАГ в моче в среднем на 64,8%.Во время исследования не было получено значимого улучшения в показателях качества жизни. Эти показатели не были специально адаптированными для пациентов с МПС-I. В ITT (intent-to-treat)-популяции (в группе пациентов, распределенных для получения лечения и получивших хотя бы одну дозу изучаемого препарата) не было продемонстрировано значимого улучшения индекса апноэ-гипопноэ и объема движений в суставах. Однако данное исследование не было достаточным по количеству пациентов для выявления достоверности различий по этим вторичным показателям эффективности, к тому же многие пациенты в начале исследования имели нормальные значения этих показателей.Фаза 2 открытого одногодового исследования была проведена в основном для оценки безопасности и фармакокинетики Альдуразима на 20 пациентах в возрасте младше 5 лет на момент проведения (16 пациентов имели тяжелую форму заболевания и 4 — среднюю степень тяжести). Все пациенты получали Альдуразим® в дозе 100 ЕД/кг еженедельно посредством инфузий в течение 52 нед, кроме 4 пациентов, для которых доза была увеличена до 200 ЕД/кг, начиная с 26-й недели исследования. Исследование было проведено до конца на 18 пациентах, 2 пациента скончались в результате сердечной недостаточности и остановки дыхания, что не было связано с лечением.Было зафиксировано резкое снижение уровня ГАГ в моче к 13-й неделе исследования, после чего этот уровень восстанавливался. В среднем уровень ГАГ снижался на 61,3%. Объем печени у всех пациентов по оценке клинического обследования был классифицирован как намного превышающий средний уровень. У 9 пациентов из 18, которые проходили обследование, объем печени был снижен до нормального уровня к 52-й неделе, у остальных пациентов наблюдалось уменьшение объема печени. Эхокардиография показала легкое снижение массы левого желудочка (у 7 из 10 пациентов со средней степенью левосторонней желудочковой гипертрофии этот показатель пришел в норму к 52-й неделе лечения), но средний уровень фракционного выброса также снизился, оставаясь тем не менее в пределах нормы. Были зафиксированы некоторые клапанные изменения. У более молодых пациентов с тяжелой формой МПС-I и у пациентов со средней формой тяжести наблюдалось увеличение показателей (рост и вес), которые приблизились к норме- также было зафиксировано улучшение в умственном развитии и адаптивном поведении. В свою очередь у больных более старшего возраста с более тяжелой формой МПС-I улучшений не наблюдалось.Доклинические данные по безопасностиДоклинические данные, полученные с помощью исследований по фармакологии, безопасности, токсичности однократной дозы, токсичности повторных доз и репродуктивной токсичности, не выявили особой опасности для человека. Не ожидается наличия у препарата генотоксического или канцерогенного действия.

Тяжелые реакции гиперчувствительности (такие как анафилактические реакции) на активное вещество или любой ингредиент препарата (см. «Особые указания» и «Побочные эффекты»).

В представленной ниже таблице перечислены нежелательные реакции на препарат (НРП) для Альдуразима, сгруппированные по системам органов, о которых сообщалось во время клинического исследования фазы 3, в которое было включено 45 пациентов в возрасте 5 лет и старше, получавших лечение в течение до 12 мес. НРП представлены в виде процента пациентов, у которых развилась данная НРП, с указанием в скобках абсолютного количества пациентов. Почти все НРП были легкой или умеренной степени тяжести.Нарушения со стороны опорно-двигательного аппаратаАртропатия — 11% (5 пациентов)Артралгия - 9% (4 пациента)Нарушения со стороны ЖКТБоль в брюшной полости — 7% (3 пациента)Общие расстройстваБоль в спине — 7% (3 пациента)Нарушения со стороны ЦНС и периферической нервнойсистемыГоловная боль — 7% (3 пациента)Нарушения со стороны кожи и ее придатковСыпь — 9% (4 пациента)Сосудистые (внекардиальные) расстройстваГиперемия — 13% (6 пациентов)В представленной ниже таблице перечислены НРП, о которых сообщалось во время клинического исследования фазы 2, в которое было включено 20 пациентов в возрасте до 5 лет и, в основном, с тяжелой формой фенотипа, получавших лечение в течение до 12 мес. НРП представлены в виде процента пациентов, у которых развилась данная НРП, с указанием в скобках абсолютного количества пациентов. Все НРП были умеренной или легкой степени тяжести.Сердечные нарушенияТахикардия — 10% (2 пациента)Общие расстройстваПовышение температуры — 35% (7 пациентов)Озноб - 20% (4 пациента)На основании обследованийУвеличение АД — 10% (2 пациента)Снижение насыщения крови кислородом — 10% (2 пациента)Приблизительно у трети пациентов имели место связанные с инфузией реакции (СИР). С течением времени количество этих реакций уменьшалось. Большинство СИР были легко выраженными. У 2 пациентов наиболее часто встречающимися реакциями во время 3-й фазы исследования были гиперемия, головная боль, повышение температуры, сыпь, гипотензия, боль в брюшной полости и диарея. В течение 2 фазы исследования наблюдались повышение температуры, озноб, тахикардия, увеличение АД и снижение насыщения крови кислородом. У одного пациента, участвовавшего в 3-й фазе исследования, и имевшего перед исследованием патологию дыхательных путей, через 3 ч после начала инфузии (на 62-й неделе лечения) развилась тяжелая реакция в виде крапивницы и обструкции дыхательных путей, потребовавшая наложения трахеостомы. У трех пациентов во время клинического исследования фазы 1/2 наблюдалось развитие ангионевротического отека.Постмаркетинговый сбор данных о СИР выявил регулярные сообщения о развитии лихорадки, озноба, рвоты, главным образом легко или умеренно выраженных. Кроме того, у нескольких пациентов, имевших предшествующий анамнез тяжелого МПС-I с поражением дыхательных путей и легких, наблюдалось развитие тяжелых реакций, включая бронхоспазм, остановку дыхания и отек лица (см. "Особые указания").Практически у всех пациентов наблюдалось образование антител класса IgG к ларонидазе. У большинства пациентов применялась сероконверсия в течение 3 мес после начала лечения. Также сероконверсия была проведена у пациентов младше 5 лет с более тяжелой формой заболевания в течение 1 мес (в среднем 25,8 дней, у пациентов 5 лет и старше — в течение 52,6 дня). Все серопозитивные пациенты были протестированы на in vitro нейтрализующие эффекты. У двух пациентов, участвовавших в 3-й фазе исследования и одного пациента, участвовавшего в фазе 2, у которых наблюдалось образование антител класса IgG к ларонидазе, после 12 нед лечения Альдуразимом отсутствовали антитела, поддающиеся выявлению. Все пациенты, у которых наблюдалась реакция (59 человек), были протестированы на ингибиторную нейтрализующую активность in vitro. Четверо пациентов (трое во время фазы 3 и один в фазе 2) продемонстрировали незначительную ингибиторную нейтрализующую активность in vitro, которая, по-видимому, не оказывала влияния на клиническую эффективность и/или снижение ГАГ в моче. Наличие антител, по-видимому, не влияет на частоту возникновения СИР. Однако, в связи с редкостью данного состояния и ограниченностью накопленного опыта, в настоящее время полностью не определено влияние образования антител на безопасность и эффективность лечения. Образование антител класса IgE в полной мере не исследовано.

С данным лекарственным препаратом исследований по взаимодействию не проводилось. Исходя из метаболизма ларонидазы, она является маловероятным кандидатом для взаимодействий, опосредуемых через цитохром Р450. Альдуразим® не должен вводиться одновременно с хлорохином или прокаином, т.к. при этом имеется потенциальный риск нарушения внутриклеточного поглощения ларонидазы. Несовместимость В связи с отсутствием исследований по совместимости, этот препарат не должен смешиваться с другими ЛС, за исключением указанных в разделе "Инструкция по использованию и обращению с препаратом".